繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療課件

關(guān)注透析慢性并發(fā)癥之

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)定義繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondaryhyperpara-thyroidism，SHPT)是指各種原因所致的低血鈣或高血磷刺激甲狀旁腺過度分泌甲狀旁腺素(parathygland，PTH)引發(fā)的綜合征，SHPT主要見于慢性腎功能衰竭(CRF)患者，是影響CRF或尿毒癥患者預(yù)后的重要并發(fā)癥之一。因此，加強(qiáng)對尿毒癥SHPT的治療尤為重要。SHPT發(fā)生機(jī)制：(1)低鈣血癥及鈣受體的下調(diào)(2)磷潴留(3)維生素D及其受體減少(4)靶器官對PTH反應(yīng)下降(5)甲狀旁腺自主性增生(6)PTH降解改變(7)酸中毒(8)尿毒癥毒素等SHPT的臨床表現(xiàn)（一）

①進(jìn)行性骨痛、身高降低、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病變、關(guān)節(jié)周圍鈣化等。②進(jìn)行性加重的皮膚瘙癢，可出現(xiàn)皮膚抓痕、皮膚增厚、膚色灰暗；皮膚鈣化。③神經(jīng)毒性和神經(jīng)肌肉癥狀

PTH的神經(jīng)毒性作用，可引起精神失常、腦電圖紊亂和周圍神經(jīng)病變，也可出現(xiàn)近端肌力減退和肌萎縮。四肢近端肌力進(jìn)行性下降，影響上肢抬舉和走路。④血液系統(tǒng)：腎性貧血進(jìn)行性加重、白細(xì)胞減少、血小板功能不全，使用促紅細(xì)胞生成素治療療效減低。⑤其它可有骨外組織如心臟瓣膜的鈣化、狹窄及關(guān)閉不全等SHPT的臨床表現(xiàn)（二）④生化檢查：高甲狀旁腺素血癥在腎衰早期即出現(xiàn)，并逐漸加重。堿性磷酸酶（ALP)增高，兩者同時升高反映骨高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，對診斷有較大意義；與原發(fā)性甲旁亢時血鈣升高不同，SHPT血鈣濃度降低或正常，血磷濃度升高或正常。如果出現(xiàn)持續(xù)性高血鈣則往往提示已經(jīng)形成甲狀旁腺自主分泌性增生結(jié)節(jié)或腺瘤。SHPT的臨床表現(xiàn)（三）⑤X線檢查可見骨質(zhì)彌漫性脫鈣或有病理性骨折、骨畸形、骨纖維囊性變、硬化等表現(xiàn)。如顱骨斑點(diǎn)狀脫鈣、長骨骨質(zhì)稀疏改變、胸骨畸形、胸腰椎壓縮性骨折等。⑥放射性核素?cái)鄬訏呙?ECT)示頸部有放射性濃集區(qū)（2～4枚不等），B超可探及頸部低回聲結(jié)節(jié)，CT或MRI可發(fā)現(xiàn)頸部低密度影。PTH對骨、腸的作用促進(jìn)破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的溶骨作用,使血鈣及磷增高增加破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量,加快骨更新和骨重建抑制成骨細(xì)胞的骨膠原的合成,促進(jìn)骨基質(zhì)分解通過刺激1,25(OH)2D3的產(chǎn)生間接促進(jìn)小腸對鈣磷的吸收PTH分泌的調(diào)節(jié)低血鈣時在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平促進(jìn)PTH合成分泌，抑制PTH降解高血鈣時抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP降低，抑制PTH分泌高血磷直接或通過降低血鈣間接刺激PTH分泌鈣三醇可直接或間接抑制PTH分泌高PTH血癥對機(jī)體的影響影響鈣、磷代謝——腎性骨病對心血管的損害對骨髓、造血系統(tǒng)的損害——貧血對神經(jīng)系統(tǒng)的損害——尿毒癥周圍神經(jīng)炎對免疫功能的影響——易于感染對皮膚、肌肉等等的影響對腎臟的影響PTH導(dǎo)致心肌肥大PTHrP能促進(jìn)心肌間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，增加肌酸激酶活性促進(jìn)心肌肥大，誘導(dǎo)PKC依賴的途經(jīng)，促使心肌肥大；尿毒癥患者血中PTH↑，AgII也↑PTH對AgII有直接刺激作用離體心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入AgII后，c-myc、c-fos表達(dá)上調(diào)，同時心肌蛋白合成增加，心肌細(xì)胞增大PTH致脂質(zhì)代謝異常膽固醇↑，甘油三脂↑，脂肪分解↓PTX后這些現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)。PTH致糖耐量異常CRF時SHPT患者血中胰島素水平↑，靶器官對胰島素敏感性↓，PTX后可改善補(bǔ)鈣三醇后，能糾正糖耐量的異常糖耐量異常轉(zhuǎn)移性鈣化血管：透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo)束鈣化可導(dǎo)致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者致阿－斯綜合征。肺：致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃：頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦：出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血小板功能下降。左前臂轉(zhuǎn)移性鈣化右食指轉(zhuǎn)移性鈣化PTH與血壓PTH分泌增加、甲狀旁腺重量增加、血漿鈣三醇濃度下降、腸道鈣吸收減少、腎鈣重吸收減少，導(dǎo)致高鈣血癥控制腎衰患者PTH的合成分泌可降低血壓，透析病人行PTX可使血壓保持低水平可能機(jī)制

升高細(xì)胞內(nèi)Ca++

PTH影響血管內(nèi)皮功能和其生長，增加血管僵硬度抑制Na+-H+交換PTH促進(jìn)貧血發(fā)展PTH抑制內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生PTH直接抑制骨髓紅系干細(xì)胞增殖PTH直接損傷紅細(xì)胞?縮短其壽命高PTH血癥致免疫能力下降臨床甲旁亢患者具有較高的惡性腫瘤、白血病和單克隆性丙種球蛋白的發(fā)病率原因PTH全段及氨基端能抑制B細(xì)胞的增殖PTH顯著抑制植物血細(xì)胞凝集素（PHA）誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，且阻礙其E玫瑰花結(jié)的形成，損害T細(xì)胞的免疫反應(yīng)性PTH抑制B細(xì)胞系產(chǎn)生免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。規(guī)律透析患者需要進(jìn)行鈣磷代謝指標(biāo)監(jiān)測的頻率PTHCaP3月內(nèi)，至少1次/月，3月后，1次/3月1月內(nèi)，1次/2周1月后，1次/月1月內(nèi)，1次/2周1月后，1次/月PTHCaPCa×P150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)<55mg/dl(<4.52mmol/L)治療二、手術(shù)治療一、內(nèi)科治療2）高磷血癥的治療

(1)限制食物中磷的攝入：含磷高的食物：堅(jiān)果類、海鮮、肉類、奶制品、黃豆、黑豆、飲料等。CKD3-4期的患者血磷>4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷>5.5mg/dl時，每日磷的攝入量應(yīng)控制在800-1000mg。

(2)口服磷接合劑：抑制腸道對磷的吸收，這類藥物被要求餐中嚼服，主要藥物有含鋁的磷結(jié)合劑，對于血磷水平>7.0mg/d的患者可短期應(yīng)用，如氫氧化鋁2-3片/次，每日3次，1月，然后換用其它制劑。①含鈣的磷結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%），1g碳酸鈣可結(jié)合磷39mg，每次2片（1500mg），每日3次；:醋酸鈣（含鈣25%）667mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸鈣可結(jié)合磷45mg.，服用含鈣結(jié)合劑的患者每天攝入的元素鈣總量<1.5g/d，包括飲食以內(nèi)的鈣攝入量<2.0g/d以防止高鈣血癥。②非鈣非鋁的磷結(jié)合劑:鹽酸司維拉姆（Renagel），800mg/片，每次1~2片，每日3次，③含金屬鑭的磷結(jié)合劑：碳酸鑭，每日推薦劑量為750-1500mg,。以上所有磷結(jié)合劑均要求在餐中嚼服。

磷吸收量-透析清除量=剩余量（需要用磷結(jié)合劑的量）舉例，某患者每日磷攝入量1000mg，吸收60%，即600mg/天=4200mg/周HD3次/周=800mgX3＝2400mg，磷結(jié)合劑量＝4200mg－2400mg＝1800mg/周或257mg/天；已知1g碳酸鈣結(jié)合磷39mg,1g醋酸鈣結(jié)合磷45mg，每800mg鹽酸司維拉姆結(jié)合磷64mg，即需要碳酸鈣的量＝257/39＝6.5g；需要醋酸鈣的量＝257/45＝5.7g；需要鹽酸司維拉姆的量＝257/64＝4片?；颊呖梢栽诓话l(fā)生高鈣血癥的前提下選擇前2種含鈣的磷結(jié)合劑或鹽酸司維拉姆。

（3）充分透析：磷清除量取決于透析前血磷的濃度、透析膜面積、超濾率和血液透析頻率，強(qiáng)化透析的途徑：增加透析器膜的面積，增加透析頻度或每次透析時間，如每日短時透析或每天夜間長時間透析都是有效的降低血磷措施。如透析病人磷的攝入量是800mg/d，腸道吸收60-70%，則每周約有4000mg磷被吸收，4小時血液透析可清除約700～1000mg的磷，一周3次血透可以清除2.1～3g的磷，腹膜透析每周可清除約2.2g的磷。所以，透析清除即使是對嚴(yán)格限制磷攝入的患者也是不充分的，強(qiáng)化透析的方式如延長透析時間或/和增加透析頻率，以及采用每日透析的方法，都可以提高血磷的清除率。2.合理使用活性維生素D：活性維生素D治療SHPT的原則：美國和中國的活性維生素D治療SHPT的指南認(rèn)為透析患者iPTH>300pg/ml，應(yīng)使用活性維生素D治療。日本透析醫(yī)學(xué)會的SHPT指南推薦iPTH>180pg/ml，就可以使用活性維生素D治療。在應(yīng)用活性維生素D前應(yīng)該檢查PTH和血清鈣、磷水平，在血清鈣低于2.5mmol/L，或PTH高于250pg/ml開始治療。治療中應(yīng)監(jiān)測鈣、磷水平，保持其在合理范圍。

活性維生素D治療SHPT的用法：活性維生素D給藥途徑有靜脈和口服兩種，口服又分為每日口服和口服沖擊療法。

①每日口服（小劑量持續(xù)）療法：主要適用于輕度SHPT患者，或中重度SHPT維持治療階段,劑量為0.25~0.5ug，一日1次。服用活性維生素D期間應(yīng)注意監(jiān)測血iPTH，并根據(jù)以下情況調(diào)整劑量：若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可將劑量減低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根據(jù)iPTH水平，及時調(diào)整劑量，避免iPTH水平的過度下降及反跳，直至以最小劑量維持iPTH在目標(biāo)范圍；如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則劑量可增加50%，治療4-8周后，iPTH仍無下降或?yàn)檫_(dá)到目標(biāo)范圍，可試用大劑量間歇療法。

②大劑量間歇療法（口服沖擊療法）：主要適用于中重度SHPT患者。用法：iPTH300-500pg/mL，每次1-2ug，每周2次；iPTH500-1000pg/mL，每次2-4ug，每周2次；iPTH>1000pg/mL，每次4-6ug，每周2次。用藥期間需根據(jù)iPTH變化調(diào)整劑量：如果治療4-8周，iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周活性維生素D的劑量可增加25%-50%；一旦iPTH水平降到目標(biāo)范圍，骨化三醇劑量可減少25%-50%，并根據(jù)iPTH水平，及時調(diào)整藥物劑量。最終選擇最小劑量間歇或持續(xù)給藥維持iPTH在目標(biāo)范圍。

藥物使用過程中應(yīng)注意的問題：①首先必須控制高磷血癥，以避免鈣磷乘積過高導(dǎo)致難于逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)移性鈣化。②要定期觀察血鈣和血磷，當(dāng)血鈣大于10.2mg/dl(2.54mmol/L)，血磷>6.0mg/dl(1.94mmol/L)時應(yīng)及時停藥。③適當(dāng)降低透析液中鈣的濃度，如透析液鈣離子濃度<1.5mmol/L(6mg/dl)，可減少高鈣血癥的發(fā)生率。④對于初次用藥的患者，首先選擇小劑量治療。如果效果欠佳或患者出現(xiàn)難于糾正的高PTH血癥，應(yīng)考慮使用靜脈或口服沖擊治療方案。

3、停用或不用活性維生素D的指征：血鈣>10.2mg/dl(2.54mmol/L)，血磷>6.0mg/dl(1.94mmol/L)，CKD5期患者PTH<150pg/ml,以避免轉(zhuǎn)移性鈣化和無動力性骨病的發(fā)生。對藥物治療有反應(yīng)的患者，其PTH水平常在治療后3～6月下降，治療目標(biāo)是PTH150~300pg/ml，如治療過度會導(dǎo)致高血鈣和PTH過低（<150pg/ml），發(fā)生低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病。

3.擬鈣劑：

擬鈣劑：能增進(jìn)CaR對細(xì)胞外鈣的敏感度，從而在血清鈣低于正常水平時也能使受體活化。當(dāng)有擬鈣劑存在時。CKD患者低水平內(nèi)源性鈣就能對PTH的分泌產(chǎn)生抑制作用而達(dá)到治療SHPT的目的。擬鈣劑能有效的降低SHPT患者血漿iPTH水平而不提高血清鈣或磷的濃度，同時不增加患者全因死亡率及心血管不良事件，有研究證明擬鈣劑聯(lián)合骨化三醇治療對PTH的控制較單用骨化三醇效果更佳。

4.糾正代謝性酸中毒的重要性慢性腎衰竭患者常伴有代謝性酸中毒，尤其是透析不充分的患者更加突出，酸中毒會使骨鈣動員增加，骨組織溶解吸收作用加速，骨生成和骨礦化減少。酸中毒時還可影響1,25(OH)2D3的合成，間接刺激甲狀旁腺細(xì)胞的增生以分泌大量的PTH。代謝性酸中毒抑制腎臟對鈣的重吸收，導(dǎo)致尿鈣增多，最終結(jié)果是骨鈣丟失而引起骨質(zhì)疏松及病理性骨折；同時代謝性酸中毒可引起高磷血癥、低鈣血癥、影響維生素D的代謝，并可升高甲狀旁腺激素(PTH)及轉(zhuǎn)移性鈣化。代謝性酸中毒在心血管系統(tǒng)中可引起心肌收縮力減退，且易導(dǎo)致心律失常，糾正酸中毒會啟動腎外源性的碳酸氫根緩沖系統(tǒng)，如骨骼，骨骼系統(tǒng)的啟動可以減輕甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而甲狀旁腺功能亢進(jìn)能加重代謝性酸中毒的程度。糾正酸中毒的方法除了充分透析以外，主要有提高透析液碳酸氫鹽濃度（>38mmol/L）和口服碳酸氫鈉（2~4g/d），以達(dá)到透析前血清碳酸氫根水平大于或等于22mmol/L。碳酸鈣和大黃碳酸氫鈉也有糾正酸中毒的作用。手術(shù)指征：(1)嚴(yán)重的持續(xù)性高甲狀旁腺激素水平且排除鋁中毒。(iPTH)>800pg／mL。(2)持續(xù)性高血鈣或鈣磷乘積>70；(3)影像學(xué)檢查確認(rèn)甲狀旁腺腫大。任何一個甲狀旁腺直徑>1cm或體積>0.5cm3，有豐富的血液供應(yīng)。(4)伴有骨關(guān)節(jié)痛、骨折、畸形、囊狀骨纖維性骨炎等骨骼系統(tǒng)癥狀；(5)進(jìn)行性軟組織、血管等異位鈣化或瘙癢癥、心衰、高血壓、鈣化防御(以系統(tǒng)性小動脈鈣化和組織缺血為特征的臨床病變：如皮膚的痛性網(wǎng)狀青斑或紫斑、缺血性干性壞死及皮膚潰瘍等)。二、手術(shù)治療甲狀旁腺解剖圖甲狀旁腺的分布規(guī)律異位甲狀旁腺據(jù)統(tǒng)計(jì)，2．5％一15％的患者存在異位甲狀旁腺，以胸腺舌葉異位最多，其次為縱隔。甲狀旁腺的術(shù)前影像定位1、術(shù)前B超定位術(shù)前B超定位與術(shù)中切除甲狀旁腺結(jié)節(jié)與完全一致，符合率為83．3％。2、ＣＴ檢查符合率為７７．８％。3、ECT同位素掃描甲狀旁腺符合率為８８．９％。4、頸部增強(qiáng)CT檢查符合率為95％。甲狀旁腺CT定位甲狀旁腺增強(qiáng)CT定位麻醉方法的選擇

局部麻醉頸叢阻滯全身麻醉手術(shù)方式的選擇(1)甲狀旁腺次全切除術(shù)(2)甲狀旁腺全切除加前臂移植術(shù)甲狀旁腺全摘除好前臂自家移植術(shù)（移植腺體成活的判定——移植側(cè)上肢PTH與對側(cè)之比>1.5）(3)全甲狀旁腺切除術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)對慢性腎臟病SHPT的治療效果可以奇跡般的制止骨痛，增加肌力，改善生活質(zhì)量，免去家人照顧；長期低水平的血鈣和血磷，有助于改善營養(yǎng)不良；可以明顯改善失眠、躁熱、不安腿，抑郁等神經(jīng)-精神異常；有助于改善心血管病變；使貧血更好糾正術(shù)前處理術(shù)前常規(guī)使用日本日立7600型血生化自動分析儀，以比色法檢驗(yàn)血鈣(2.1～2.54mmol/L)及血清磷(1.13～1.78mmol/L)；酶法檢驗(yàn)血清堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP,40～150IU/L)。使用美國伯樂公司550分析儀酶聯(lián)免疫吸附法檢驗(yàn)全段甲狀旁腺激素(intactparathyroidhormone,iPTH,16～62pg/ml，美國DLS公司的intact-PTH10-8000藥盒)。患者術(shù)前以鈣離子濃度為1.5mmol/L的透析液進(jìn)行血液透析或腹膜透析。術(shù)前1周開始口服元素鈣1.8g/d及骨化三醇0.5μg/d，術(shù)前1天血液透析1次。甲狀旁腺全切除術(shù)左葉甲狀腺左下極增生甲狀旁腺左葉甲狀腺左上極增生甲狀旁腺

術(shù)中甲狀旁腺全切除術(shù)右下極增生甲狀旁腺右葉甲狀腺右上極增生甲狀旁腺右葉甲狀腺

術(shù)中右葉甲狀腺右下極增生甲狀旁腺右葉甲狀腺S-PTX術(shù)后iPTH變化TPTX+AT術(shù)后iPTH變化T-PTX術(shù)后iPTH變化充足補(bǔ)鈣，防止“骨饑餓”SHPT患者在成功實(shí)施PTX后，隨著甲狀旁腺激素的下降，骨吸收增加，大量的鈣流入骨組織，加上腸道鈣吸收減少，最終導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。一般在PTX后1周內(nèi)血鈣水平最低，經(jīng)過補(bǔ)充鈣制劑和骨化三醇，以及甲狀旁腺移植物或殘留組織功能的建立，1周以后血鈣水平可以恢復(fù)正常。本研究結(jié)果也顯示在1周以后，血鈣水平逐漸恢復(fù)正常。術(shù)后并發(fā)癥及處理（一）術(shù)后補(bǔ)充鈣劑術(shù)后在甲狀旁腺全切除后立即靜脈補(bǔ)鈣.首日：葡萄糖酸鈣10g／d以后根據(jù)血鈣調(diào)整補(bǔ)鈣量。調(diào)整方法：血鈣>3．0mmol／L，停止補(bǔ)鈣；血鈣2．5～3．0mmol／L，補(bǔ)鈣速度和每日補(bǔ)鈣總量減為原先的1／2；血鈣1.8～2．5mmol／L，維持原補(bǔ)鈣方案；血鈣<1.8mmol／L，補(bǔ)鈣速度和每H補(bǔ)鈣總量增為原先的