胡昭教授課件

難治性腎病綜合征的

診斷和治療胡昭難治性腎病綜合征的定義指在激素標(biāo)準(zhǔn)療法治療后，或無(wú)效，或激素依賴，或先有療效而后又復(fù)發(fā)的病例。常復(fù)發(fā)型腎病綜合征：指經(jīng)系統(tǒng)治療腎病綜合征緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)兩次或兩次以上，或一年內(nèi)復(fù)發(fā)三次或三次以上者。激素依賴型腎病綜合征：指對(duì)激素治療有一定的效果，但在激素撤減過(guò)程中或激素停藥十四天內(nèi)復(fù)發(fā)者。激素?zé)o效型腎病綜合征：指對(duì)激素療法無(wú)反應(yīng)者。難治性腎病綜合征的含義一部分是對(duì)激素抵抗同時(shí)合并明顯血尿和（或）高血壓和（或）貧血及腎功能減退的腎病綜合征患者。另一部分是部分本來(lái)對(duì)激素敏感的腎病綜合征患者，由于合并感染，高凝血癥和血栓栓塞形成或由于種種原因?qū)е履I小管間質(zhì)損害，結(jié)果轉(zhuǎn)化為難治性腎病綜合征。感染因素

是腎綜的首要因素，也是激素依賴產(chǎn)生的主要原因不同的病理類(lèi)型

MN、FSGS、MPGN、IGAN、部分MCD激素用藥不規(guī)范高凝狀態(tài)和高脂血癥其它因素合并小管、間質(zhì)損害血肌酐大于353.6umol/L，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥持續(xù)高血壓或中等度以上高血壓尿FDP高非選擇性蛋白尿嚴(yán)重而頑固的鏡下血尿年齡超過(guò)45歲者原發(fā)性腎病綜合征治療進(jìn)展抗凝降脂ACEI與AT1-RA類(lèi)激素或加用免疫抑制劑適度蛋白、鹽分?jǐn)z入？血漿置換、間斷性免疫吸附？細(xì)胞因子拮抗劑（選擇性COXII抑制劑）？細(xì)胞因子受體阻斷劑？基因治療？

Wilms’tumor1geneFSGS激素抵抗Schenap.JNephrol1999;12suppl2:S125-30目前缺乏特異性治療影響難治性腎病綜合征療效的因素1.病理類(lèi)型：MN、FSGS、MPGN、IgAN(病理類(lèi)型重)、部分MCD病理類(lèi)型輕，但激素依賴或抵抗2.高危因素：

老年、腎功能不全、大量蛋白尿、男性3.多需合用免疫抑制劑CTX、AZA、CsA、瘤可寧、MMF等4.免疫抑制劑的副作用5.方案各異，但缺乏RCT研究

激素治療

激素常規(guī)治療和沖擊治療

常規(guī)治療：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：甲基強(qiáng)的松龍

激素治療的原則

初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久

細(xì)胞毒藥物

氮芥目前臨床己很少使用，但對(duì)CTX無(wú)效或己經(jīng)足量時(shí)仍推薦使用。方法：

由1mg開(kāi)始，每隔一日遞增1mg至5mg，不再增加，改為每周2~3次，總量累及達(dá)1.5~2mg/Kg。用藥前可先用鎮(zhèn)靜及止吐藥,注射后應(yīng)用5%的GS或NS100~200ml沖冼血管以防止發(fā)生靜脈炎。苯丁酸氮芥

毒性較氮芥小，但療效差，己少用。方法：2mgTid(或0.1~0.2mg/Kg/d)共服3個(gè)月。常見(jiàn)副作用為骨髓抑制，精子缺乏，化學(xué)性膀胱炎等。環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤（Aza）、瘤可寧主要副作用骨髓抑制肝毒性性腺抑制出血性膀胱炎感染消化道癥狀脫發(fā)環(huán)孢素A（CyA）方法：

劑量為5mg/Kg/d，分兩次口服，服藥期間需監(jiān)測(cè)并維持其血濃度谷值為100~200mg/ml。服藥2~3個(gè)月后緩慢減量，共服半年左右。CsA主要副作用肝、腎毒性高血壓高血糖腎小管間質(zhì)損害牙齦增生多毛神經(jīng)系統(tǒng)高尿酸血癥霉酚酸酯（MMF，Cellcept驍悉）：霉酚酸(MycophenolicAcid,MPA)的2-乙基酯類(lèi)衍生物MPA：1896年從青霉菌屬培養(yǎng)物中分離出1995年獲美國(guó)FDA認(rèn)可，應(yīng)用于臨床。MMF的作用機(jī)制MPA：體內(nèi)活性成分可逆性抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸從頭合成途徑(denovopathway)中的限速酶次黃嘌呤

核苷酸脫氫酶(IMPDH)對(duì)補(bǔ)救途徑(salvagepathway)無(wú)影響對(duì)激活狀態(tài)下的淋巴細(xì)胞中表達(dá)的II型IMPDH尤為敏感MMF藥代動(dòng)力學(xué)

胃腸道內(nèi)迅速吸收活性產(chǎn)物MPA肝內(nèi)代謝成無(wú)活性的MPAG腎臟排泄口服隨膽汁肝腸循環(huán)AllisonAC,etal.SpringerSeminimmunopathol1993,14:353MMF藥代動(dòng)力學(xué)MPA平均利用度93.3-94.1%，半衰期17小時(shí)Cmax：口服后1小時(shí)，第2次高峰在肝腸循環(huán)后以濃度依賴方式與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率97.5%血透、腹透對(duì)MPA濃度無(wú)顯著影響90%的MPAG由尿中排出BullinghamRES,etal.Transplantproc1996,28(2):925MMF特點(diǎn)特異性免疫抑制肝毒性骨髓抑制輕無(wú)腎損害對(duì)慢性腎纖維化有抑制作用感染發(fā)生率相對(duì)較輕耐受性好MMF的用法霉酚酸酯(MMF)與小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合使用：MMF1.5~2g/d，分2~3次口服，3個(gè)月后減量至1.0~1.5g/d，共服6個(gè)月。同時(shí)給予強(qiáng)的松30mg/d，每日一次晨服，逐漸減量至10~15mg/d。維持治療時(shí)間為6-12個(gè)月。副作用有白細(xì)胞減少、頑固性腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等。來(lái)氟米特用法：

來(lái)氟米特50mg/d，連服3天；繼以20mg/d維持，同時(shí)口服強(qiáng)的松30-40mg/d。2~3個(gè)月后，強(qiáng)的松減量至15-20mg/d，來(lái)氟米特20mg/d，持續(xù)治療3個(gè)月。維持治療時(shí)間為6-12個(gè)月。主要副作用有水腫、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高等。非特異性降蛋白尿治療非特異性降蛋白尿的措施：ACEI或ARB

機(jī)制：1.降低系統(tǒng)血壓2.降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，改善腎小球的濾過(guò)狀態(tài)3.降低腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，減少蛋白尿。4.延緩腎功能的進(jìn)展。非特異性降蛋白尿治療降脂治療：（1）3-羥基-3甲基戊二酰單酰輔酶A（HMCCoA)還原酶抑制劑：HMCCoA還原酶是膽固醇在肝臟合成的關(guān)鍵酶。此類(lèi)藥主要抑制肝臟合成膽固醇，增加肝臟LDL受體合成，促進(jìn)肝臟對(duì)LDL和VLDL的清除，對(duì)HDL無(wú)影響。（2）膽酸結(jié)合樹(shù)脂：結(jié)合膽酸，使膽固醇下降，部分病人TG增加；還影響VitD的形成。（3）丙丁酚（普羅布考）：抗氧化劑，能增加LDL的清除，又能抑制LDL氧化，有保護(hù)血管壁，避免發(fā)生動(dòng)脈硬化的作用。在腎綜的病人不僅可降低LDL，還可以降低TG、TCH。也有降低HDL的作用。（4）雙濾過(guò)血漿置換：血漿LDL的吸附。非特異性降蛋白尿治療

肝素或低分子肝素

小劑量肝素:50~100mg加入5%GS500ml靜脈點(diǎn)滴，維持24小時(shí)，療程4~6周。低分子肝素:5000U皮下注射qd或bid，療程2-4周。非特異性抗炎藥物

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)能減少尿蛋白而無(wú)明顯的副作用，但臨床療效尚有待證實(shí)。特殊治療方法血漿置換大劑量免疫球蛋白靜脈療法

0.4~1.0g/kg/d，連續(xù)靜脈滴注3-5日后，改為每周0.3~0.4g或每月一次治療，療程10個(gè)月。各病理類(lèi)型腎綜的治療MCD：15%呈難治性激素+CTX；CyA，MMFMsPGN：輕系膜少部分，重度系膜呈難治性激素+CTX，用量足，時(shí)間長(zhǎng)；MMF，CyA，來(lái)氟米特，F(xiàn)K506MN：20%可自愈，II期后呈難治性激素+CTX；MMF，CyA，來(lái)