凍干工藝知識(shí)

凍干粉針特別現(xiàn)象尋根究底在凍干粉針的生產(chǎn)過(guò)程中，常常會(huì)消滅一些特別狀況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生效驗(yàn)證，才能有效地避開(kāi)凍干產(chǎn)品的特別現(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量?，F(xiàn)象一：含水量超標(biāo)而消滅制品吸濕等。林瓶規(guī)格，削減裝液厚度，一般應(yīng)掌握在10~15mm；加強(qiáng)熱量供給，促進(jìn)水度在-60℃以下；重試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對(duì)放入箱內(nèi)的現(xiàn)象二：噴瓶從已枯燥固體外表穿過(guò)孔隙噴出而形成。措施：為了防止噴瓶，應(yīng)嚴(yán)格掌握預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10℃~20℃，并保2放慢升溫速度，且掌握溫度不超過(guò)共熔點(diǎn)。這樣可以抑制噴瓶現(xiàn)象?，F(xiàn)象三：外觀不合格30%，則制品易消滅萎縮、塌陷、不飽滿的狀況。另外，枯燥時(shí)凍結(jié)的外表最先脫水形成構(gòu)造致密的枯燥外殼，下面升華的水蒸氣從已枯燥表層的分子之間的間隙逸出。這時(shí)假設(shè)溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過(guò)阻力較大，4%藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散；或在枯燥后變成絨毛狀的松散構(gòu)造，在解除真空后，過(guò)低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，假設(shè)藥液厚度大于20mm，枯燥時(shí)間延長(zhǎng)，也會(huì)造成產(chǎn)使藥物與溶劑分別、成品構(gòu)造不均勻。措施：合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，最正確濃度在10%~15% 。假設(shè)濃度低于4%，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。假設(shè)濃度較高時(shí)，則必需掌握凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過(guò)程中降溫速度應(yīng)掌握在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華枯燥階段，制品溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)，升溫不宜快，掌握在每小時(shí)5℃左右。假設(shè)加熱過(guò)快，在制品有大量水分時(shí)，溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)，就會(huì)導(dǎo)致制品溶化，觀消滅缺陷。在二期升華階段，雖然此時(shí)制品中含水量已較低，升溫速度可以適當(dāng)提高，但要將溫度掌握在安全溫度以下，否則會(huì)有結(jié)塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會(huì)消滅外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格?，F(xiàn)象四：制品冷爆脫底0.1毫巴以下，這就是說(shuō)箱內(nèi)的藥品溫度到達(dá)-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒(méi)有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時(shí)間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底。后再抽真空。真空冷凍枯燥技術(shù)講解第一節(jié) 冷凍枯燥技術(shù)原理枯燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。枯燥的方法有很多，如曬干、煮干、烘干、噴霧枯燥和真空枯燥等。但這些枯燥方法都是在0℃以上或更高的溫0℃以下的溫度進(jìn)展，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)展，直到后期，為了進(jìn)一步降低枯燥產(chǎn)品的剩余水分含量，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫40℃。冷凍枯燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)展降溫凍結(jié)成固體，然后在真空必需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)展適當(dāng)加熱。整個(gè)枯燥是在較低的溫度下進(jìn)展的。冷凍枯燥有以下優(yōu)點(diǎn)：生物之類(lèi)不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫(yī)藥上得到廣泛地應(yīng)用。品和食品枯燥。狀。⑷由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)展枯燥，因此體積幾乎不變，保持了原來(lái)的構(gòu)造，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。來(lái)的性狀。⑹由于枯燥在真空下進(jìn)展，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。95-99％以上的水分，使枯燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不致變質(zhì)。冷凍枯燥目前在醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門(mén)得到廣泛的應(yīng)用。其次節(jié) 凍干機(jī)的組成和凍干程序凍枯燥裝置，簡(jiǎn)稱凍干機(jī)。凍干機(jī)按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和掌握系統(tǒng)四個(gè)主要局部空泵和閥門(mén)、電氣掌握元件等組成。+80℃左右的凹凸溫箱，也華而枯燥。的功用是把凍干箱內(nèi)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸氣凍結(jié)吸附在其金屬外表上。產(chǎn)品的快速升華枯燥是必不行少的。制冷系統(tǒng)由制冷機(jī)與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道等組成。制冷機(jī)可以是相互加熱系統(tǒng)對(duì)于不同的凍干機(jī)有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；并到達(dá)規(guī)定的剩余含水量要求。生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品來(lái)。冷凍枯燥的程序：璃管子瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)外表盡量大而厚度盡量薄一些；于熱量的有效傳遞。者將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)板層上同時(shí)進(jìn)展預(yù)凍；器至少應(yīng)到達(dá)-40℃的溫度；〔13Pa～26Pa1～2h2h以防重吸取空氣中的水分。在凍干過(guò)程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度比照時(shí)間劃成曲線。第三節(jié) 共溶點(diǎn)及其測(cè)量方法就不一樣了，水在0℃時(shí)結(jié)冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才能結(jié)冰，由于海水也是多種物質(zhì)的水溶液。試驗(yàn)指出，溶液的冰點(diǎn)將低于溶媒的冰點(diǎn)。另外，溶液的結(jié)冰過(guò)程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時(shí)結(jié)冰，水的溫度并不下降直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降這說(shuō)明純液體有一個(gè)固定的結(jié)晶體開(kāi)頭析出，隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最終，溶液分散當(dāng)冷卻時(shí)開(kāi)頭析出晶體的溫度稱為溶液的冰點(diǎn) 而溶液全局部散的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn) 。凝固點(diǎn)就是溶化的開(kāi)頭點(diǎn)〔即熔點(diǎn)對(duì)于溶液來(lái)說(shuō)也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點(diǎn)所以又叫做共熔點(diǎn)或共晶點(diǎn)可見(jiàn)溶液的冰點(diǎn)與共熔點(diǎn)是不一樣的。共熔點(diǎn)才是溶液真正全部凝成固體的溫度。會(huì)快速冒出來(lái)，造成象液體沸騰的樣子，使凍干產(chǎn)品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們所不期望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開(kāi)頭時(shí)必需要制冷到共熔點(diǎn)以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部?jī)鼋Y(jié)。降。因此測(cè)量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。支溫度計(jì)，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品漸漸升溫。用惠斯電橋要用溝通電供電，由于直流電會(huì)發(fā)生電解作用，整個(gè)過(guò)程由儀表記錄。也可用簡(jiǎn)潔的方法來(lái)測(cè)量，用二根適當(dāng)粗細(xì)而又相互絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)電阻數(shù)值的變化來(lái)確定共熔點(diǎn)。第四節(jié)凍干產(chǎn)品的崩解溫度凍階段和升華階段需要進(jìn)展掌握的溫度值?，F(xiàn)在引入一個(gè)崩解溫度的概念，它是不同于共熔點(diǎn)的另外一個(gè)溫度。一個(gè)正已經(jīng)枯燥的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸汽能順當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)，使全部產(chǎn)品都得到良好的枯燥。品水蒸汽的逸出通路，阻礙了升華的連續(xù)進(jìn)展。時(shí)，產(chǎn)品就會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。即使發(fā)生崩解也不會(huì)影響產(chǎn)品的枯燥，由于產(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸枯燥階段。沒(méi)有發(fā)生崩解的枯燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的枯燥產(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有延長(zhǎng)凍干時(shí)間。知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍枯燥顯微鏡下直接觀看才能得知。間，提高生產(chǎn)率。產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見(jiàn)表二十三表二十三 一些物質(zhì)的崩解溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃葡聚糖〔右旋糖苷〕－9乳糖－32蔗糖－32麥芽糖－32聚蔗糖－19.5甲基纖維素－9果糖10－48味精－50右旋果糖－44卵清蛋白－10葡萄糖－40聚乙二醇－13右旋葡萄糖－41.5聚維酮(PVP)－23明膠－8糖醇－45肌醇－27柿子醇－26司庫(kù)樂(lè)5～50－25氯化鈉－11葡萄糖10－40GABA10－20乳糖10－19NaCl10－22馬尼妥10－4KCl10－11山梨糖醇10－42乙酸10－27橘西樂(lè)10－44枸椽酸10約＜50多縮葡萄糖低m.wt.10－3硫胺素硝酸鹽10－5PEG60010－10吡哆醇10－4古力辛10－3抗壞血酸5－37丙氨酸10－3抗壞血酸10－37β－A10－13納阿斯考派脫10－33精氨酸10－35煙酰胺10－4EACA10－15潘妥顛鈣10－19AMCHA5－4乙酸胺10－25巴比妥10－4第五節(jié)凍干保護(hù)劑在冷凍枯燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之效果。有些液體制品能單獨(dú)地進(jìn)展冷凍枯燥，但也有些液體制品進(jìn)展冷凍枯燥往往劑對(duì)于凍干制品必需是化學(xué)隋性的。保護(hù)劑的作用：蛋白質(zhì)等。的團(tuán)塊。因此需要參加填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4～25％之間。這些填等。油、右旋糖苷〔葡聚糖、糖類(lèi)、聚維酮等。些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度以得到良好的產(chǎn)品并簡(jiǎn)潔凍干它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等 。鈉、氫氧化鈉等。CE、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲等。試驗(yàn)才能確定。1.復(fù)合物2.糖類(lèi)3.鹽類(lèi)脫脂乳1.復(fù)合物2.糖類(lèi)3.鹽類(lèi)脫脂乳明膠硫酸鈉蛋白質(zhì)及水解蔗糖乳酸鈣物乳糖谷氨酸鈉多肽麥芽糖氯化鈉酵母葡萄糖氯化鉀肉湯棉子糖硫代硫酸糊精果糖鈉甲基纖維素乙糖醋酸銨血清氯化銨蛋白胨4.醇類(lèi)5.酸類(lèi)6山梨醇檸檬酸乙醇磷酸氫氧化甘油酒石酸鈉甘露醇氨基酸碳酸氫肌醇乙二氨四乙鈉木糖醇酸〔EDTA〕7.聚合物葡聚糖聚維酮第六節(jié) 影響枯燥過(guò)程的因素枯燥產(chǎn)品。器中吸取熱量熔化成水為吸熱過(guò)程。華成冰霜的過(guò)程，實(shí)際上也是質(zhì)量傳遞的過(guò)程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才善質(zhì)的傳遞。于零，到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。假設(shè)一個(gè)外界熱量加到凍結(jié)產(chǎn)品上，這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結(jié)產(chǎn)品升華首先從產(chǎn)品的外表開(kāi)頭，在枯燥進(jìn)展了一段時(shí)間之后，在凍結(jié)產(chǎn)品上面形成了一層已枯燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了枯燥產(chǎn)品與凍結(jié)產(chǎn)品之間的交界面(也稱升華界面)。交界面隨著枯燥的進(jìn)展不斷下降，直到升華完畢交界面消逝。當(dāng)產(chǎn)生了品內(nèi)的間隙有時(shí)象迷宮一樣。而也漸漸降低了系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓力，使凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地流向冷凝器。得到了枯燥?？菰锏乃俾逝c凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流淌的冷凝器的有效溫度和最大限度地提高產(chǎn)品的溫度。水蒸汽的流淌阻力來(lái)自以下幾個(gè)方面：物質(zhì)層的構(gòu)造與產(chǎn)品的種類(lèi)、成份、濃度、保護(hù)劑等有關(guān)。還有某些物品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。阻力小。另外阻力還與凍干箱的構(gòu)造和幾何外形有關(guān)。加快凍干產(chǎn)品的升華速率方法如下：能使產(chǎn)品溫度超過(guò)共熔點(diǎn)的溫度。冷凝器的溫度需增加投資和運(yùn)行費(fèi)用。方法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結(jié)產(chǎn)品的升華面積；②合理的設(shè)計(jì)瓶、塞、削減瓶口阻力；③合理的設(shè)計(jì)凍干機(jī)，削減機(jī)器的管道阻力；④選擇適宜的濃度和保護(hù)劑，使枯燥產(chǎn)品的構(gòu)造疏松多孔，削減枯燥層的阻力；傳遞，提高枯燥速率凍干制劑閱歷談其要義，概而述之。一、凍干制劑并不難一個(gè)凍干過(guò)程?！不蚬簿c(diǎn)〕溫度的把握。假設(shè)遠(yuǎn)了。所謂共熔點(diǎn)，就是溶液全局部散的溫度。常用的共晶點(diǎn)測(cè)量?jī)x器主要是基于相變過(guò)程中電阻率突變的原理來(lái)制作的。但不少品種對(duì)共熔點(diǎn)〔或共晶點(diǎn)〕溫度的要求并不需要過(guò)于準(zhǔn)確，一般來(lái)說(shuō)，我〔或共晶點(diǎn)溫度。在共熔點(diǎn)〔或共晶點(diǎn)〕90%以上的水分的過(guò)程在專業(yè)術(shù)語(yǔ)上稱為一，制品的溫度與擱板的溫度會(huì)越來(lái)越接近。段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在肯定范圍內(nèi)波動(dòng)〔一般不宜超過(guò)30Pa析的速度，每每奏效。二、預(yù)凍速率尺寸較小的細(xì)晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，枯燥速率低，慢一句話可以了得的。相對(duì)而言，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友tinybayonet1、板溫降得較快，且板溫間全部結(jié)晶，結(jié)晶會(huì)緩慢生長(zhǎng)，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過(guò)冷，當(dāng)能量積存足夠時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點(diǎn)的適宜溫度保持〔或緩慢降溫，則制品形成較小的過(guò)冷度，液體中先消滅少量結(jié)晶，連續(xù)降溫結(jié)晶生長(zhǎng)，得到大結(jié)晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境〔如液氮，整體瞬間結(jié)晶，形成極細(xì)小的晶體〔或處于無(wú)定形態(tài)，這即是真正的快凍。對(duì)于tinybayonet提到的這幾種現(xiàn)象，我都在試驗(yàn)過(guò)程中覺(jué)察過(guò)，因此，爭(zhēng)論，樣品初溫越高，料液上下局部的溫度梯度越大，冰晶生長(zhǎng)速度越慢。溶液多，密度較高，而下底層密度較小，構(gòu)造疏松。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，枯燥后支架孔徑處有明顯差異。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度〔冰點(diǎn)；停頓降溫過(guò)程，使樣品內(nèi)溫度自動(dòng)平的。三、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣商務(wù)部有位同事曾經(jīng)問(wèn)我，溶媒結(jié)晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當(dāng)時(shí)都不〔非晶態(tài)〕的形式存在。一般對(duì)于抗生素來(lái)講，以晶態(tài)存在時(shí)，〔非晶態(tài)〕也稱為玻璃態(tài)了。四、關(guān)于澄清度和可見(jiàn)異物10-100nm乳光或可見(jiàn)異物的消滅與不溶性微粒的大小有關(guān)。小于10nm的微粒才是清亮透亮的；當(dāng)微粒大于100nm時(shí)，微粒消滅在溶液中,可以引起渾濁；在10-100nm的體會(huì)，我是贊成的。至于形成微粒的緣由，林林總總。1、配料工藝。如配料的水溫、加料的挨次、活性炭的吸附時(shí)間和溫度、料液放置時(shí)間等。2、物料穩(wěn)定性異物的來(lái)源。3、料液性質(zhì)料液的濃度是個(gè)很重要的因素，這個(gè)生怕不需要強(qiáng)調(diào)了。此外，對(duì)于料液的pHpkapH，1，濃度適當(dāng)?shù)卮蟆?、輔料性質(zhì)〔如揮發(fā)性等〕最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。5、預(yù)凍以在實(shí)踐中揣摩一下它的妙處。6、升華升華速度和溫度對(duì)澄清度會(huì)有影響，我了解到的狀況主要有以下兩點(diǎn)。制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)水性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差。晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其外表積與體積之比到達(dá)最小，而大冰晶使凍對(duì)某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。7、制品成型性、殘留水了。8、真空、充氮有時(shí)候顯得格外重要的。9、內(nèi)包材。廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。10、結(jié)晶原理拌強(qiáng)度及特性、雜質(zhì)的存在等。攪拌能促進(jìn)集中加速晶體生長(zhǎng)，但同時(shí)也能加速晶核的形成。增快。阻。至于雜質(zhì)，其作用機(jī)理則是比較簡(jiǎn)單的。下面重點(diǎn)闡述：結(jié)晶中心的外表上。同時(shí)，成核的速度可能因此而減慢，也可能加快。雜質(zhì)還可〔留意：晶形不同于晶體型，晶形〕醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友“我的每一分鐘都在思考”曾舉了個(gè)肌苷口服液和肌苷條件去樂(lè)觀探究了。凍干制劑閱歷總結(jié)典；期刊雜志中關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、水溶性等根底爭(zhēng)論報(bào)道等等。2pHpH3~102pHpH3~5，并pHpHpH蘆丁。用的緩沖對(duì)參照有關(guān)工具書(shū)；例如：鹽酸納洛酮。pHpH1~2ml的溶解度。例如：泮托拉唑〔pH12。5、測(cè)定共晶點(diǎn)。包括不加輔料、加不同輔料及不同用量輔料等。性。7、除菌除熱原條件篩選。因素包括：活性碳用量、溫度、時(shí)間等。的含量測(cè)定及相關(guān)物質(zhì)的限度檢查。中試工藝。中試留意事項(xiàng)：投料。為確保含量符合要求，常規(guī)是按105%投料；pH度；假設(shè)結(jié)果不符合要求，pH值可以直接調(diào)整，澄明度可以考慮多過(guò)濾一次，按操作失敗處理，必需認(rèn)真查找緣由；3〕灌裝時(shí)，考慮到流淌性的差異，實(shí)際裝樣量必需測(cè)定，不能以標(biāo)示為準(zhǔn)。例如，調(diào)整移液槍標(biāo)示為2.0ml，移取400mg/ml的曲克蘆丁溶液，實(shí)際轉(zhuǎn)移量只1.8ml。10、個(gè)案分析一、鹽酸納洛酮問(wèn)題一：鹽酸納洛酮損失約70%1〕水溶液中的熱穩(wěn)定性很差，在配液的過(guò)程中大量損失；2〕活性炭高度吸附。酸納洛酮的熱穩(wěn)定性較好，排解第一條緣由；0.06%量的活性炭能吸附約70%的鹽酸納洛酮。后再參加主藥〔鹽酸納洛酮〕問(wèn)題二：在整個(gè)生產(chǎn)操作過(guò)程中，鹽酸納洛酮的凍干品，保持較好的外形，但最后，半真空壓塞時(shí)，整個(gè)凍干品皺縮。1〕凍干品含水量較高，引起皺縮；2 〕pH緩沖劑影響成型主藥對(duì)成型的影響〔這一條應(yīng)當(dāng)是首先考慮的因素，在試驗(yàn)室小試時(shí)，得出結(jié)論：在不參加任何輔料的狀況下，支持劑甘露醇的用量在20mg/支以上，能保證具有較好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能較好成型或不能成型〕1.68%，符合凍干劑對(duì)水份含量的要求〔不大于5，初步認(rèn)為，完全由于水份而引起皺縮的可能性較??；配得緩沖液一份0.2M0.2M614，分別將其用去離子水101550100pH3.503.463.473.503.62；50配得不同濃度的緩沖液，配液凍干，考察外觀，各緩沖液的濃度如下：1050二〕曲克蘆丁1：裝量不準(zhǔn)。注射用曲克蘆丁確定的規(guī)格為〔標(biāo)示量〕400mg/2ml，用移液槍移取配制的曲克90%，要想保證送檢合格，是確定不行的，問(wèn)題出在哪？400mg/ml2.10ml，注入西林瓶中，然后2.0ml！1ml2ml101%左右，格外抱負(fù)。2：熱原檢查不合格。連續(xù)幾批小試〔干凈工作臺(tái)操作〕及中試GMP澄明度、無(wú)菌等均合格，唯獨(dú)熱原不合格。疑心工作臺(tái)的過(guò)濾裝置是否需要清潔〔1生產(chǎn)，沒(méi)想到又是熱原不合格！〔原料檢驗(yàn)沒(méi)有無(wú)菌、熱原工程，也就是說(shuō)這批原料也是合格品。重購(gòu)置了一批原料，最近批號(hào)，并特別OK。樓主的納洛酮以甘露醇為支架劑，由于本品的規(guī)格很小，作為支架劑的濃度應(yīng)當(dāng)至少在3%左右才好，低于2%凍不成形很正常。規(guī)格小，而且主藥自身的溶解度很不錯(cuò)，從一開(kāi)頭就應(yīng)當(dāng)考慮濃配法進(jìn)展活性炭吸附。本品原料自身的pH6-7pH3-4-40pH另外，樓主篩選處方時(shí)似乎把全部的留意力都集中在工藝方面了，對(duì)于處方消滅同樣的狀況，因此我認(rèn)為甘露醇作為支架劑是不適宜的。阿奇霉素凍干粉針劑試制的有用工藝mg>600枯燥—軋蓋—燈檢—貼簽—入半成品庫(kù)—待檢合格—外包裝—成品—入庫(kù)。本產(chǎn)品從西林瓶的清洗、滅菌到灌裝，都在聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線上進(jìn)展，只是配劑GMPGMP試制工藝過(guò)程如下：在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過(guò)濾時(shí)，取消了常規(guī)的粗濾、精了除菌效果，比分幾次過(guò)濾造成損失要少得多，且藥液澄清透亮無(wú)毛點(diǎn)，符合GMP2023ml撐板上先放一層綢布后，將ф0.2μm濾膜放在綢布上，再放一張綢布和ф0.45μm沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌〔>121℃，30〕，使用前加滅過(guò)菌的純水濾完可連續(xù)加藥液，連續(xù)除菌過(guò)濾，〔2023ml15000ml20230ml假設(shè)扁型濾器也可承受同樣方法只是附加一個(gè)貯液使用不銹鋼限位器。產(chǎn)品凍干后，在枯燥箱內(nèi)進(jìn)展真空壓塞封口時(shí)，為可同樣進(jìn)展壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞。1/242mm2mm，不銹鋼限位器43mm，凍干前就將以消毒的限位器放在擱板四個(gè)角，中心再放一個(gè)，這②藥液在容器內(nèi)的高度做到全都，就能確保產(chǎn)品剩余水分符合規(guī)定的指標(biāo)。在容器小，凍干產(chǎn)品裝量多的狀況下，再無(wú)法用雙倍水樣法和真空壓力升華完畢就可確定產(chǎn)品凍干的完畢時(shí)間。7ml5ml32ml4ml3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過(guò)程所受的阻力大，但此時(shí)冰升華2ml5ml藥液升華后的含水量要更低一些。8-13Pa，而大6-8305-72-3才運(yùn)轉(zhuǎn)一次，時(shí)間約5〔水電〕和機(jī)器的磨損，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了本錢(qián)。當(dāng)某些產(chǎn)品溶液凍結(jié)后，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小，無(wú)法使用半加塞凍基膠塞蓋在瓶口上，任其自然擺放，再送入能自動(dòng)壓塞的凍干機(jī)干箱內(nèi)抽真空240Pa99.5％左右。例如：給＊＊＊公司加工凍12mm130030.023％7ml5ml152580.525％。-45℃——-50℃，但設(shè)備擱板只能降溫至-38℃—-39℃，加熱就冒泡，我們就2-45℃，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃，但由于當(dāng)時(shí)室溫高達(dá)抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進(jìn)入冷阱，其溫度上升到-20℃，制品溫度也上升至-33℃。這種狀況下兩臺(tái)制冷機(jī)只有集中向冷阱制冷使冷阱溫度又降至在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下最終完成了該產(chǎn)品凍干任務(wù)。詳見(jiàn)下表：產(chǎn)品自身吸熱降溫統(tǒng)計(jì)表制品溫度〔℃〕凍干箱/冷阱溫度〔℃〕pa時(shí)間1234擱板℃冷阱℃凍干箱冷阱17:00-37.2-38.2-36.8-35.2-40.7-40.223.623.218:00-34.1-36.3-33.7-32.5-29.3-28.223223218:41-34.1-36.3-33.7-32.5-28.3-28.2232.6232.619:44-40.2-41.1-40.7-39.6-45-64.97.40東富龍冷凍枯燥技術(shù)介紹〔以下簡(jiǎn)稱凍干〕是一個(gè)穩(wěn)變成氣態(tài)排解，以除去水分而保存物質(zhì)的方有的性質(zhì)。生變化，直至“固態(tài)橋”完全消逝。水和溶液的性質(zhì)0℃、610Pa以(HOOA、2OBOC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分12、3OB的頂端有一點(diǎn)K，其溫度為374℃，稱為臨界點(diǎn)。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界374℃時(shí)，無(wú)論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn)O，0.01610Pa在三相點(diǎn)以下，不存在液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過(guò)程稱為升華。溶液的冷凍枯燥過(guò)程4%-25%的稀溶液。溶液里水的組成：1、大局部水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。的結(jié)合水。一些不能凍結(jié)、很難去除的結(jié)合水。格間隙中的吸附水。凍干過(guò)程分為以下幾個(gè)步驟：防止抽空枯燥時(shí)起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不行逆變化發(fā)生。冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就全部?jī)鼋Y(jié)。結(jié)，形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒也細(xì)。冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒1020℃左右，如不經(jīng)過(guò)預(yù)凍直接抽真空，當(dāng)壓力降到肯定程度時(shí)，液點(diǎn)溫度。升華枯燥〔一次枯燥〕導(dǎo)，輻射，氣體的對(duì)流。產(chǎn)品升華時(shí)受以下幾個(gè)溫度限制：解溫度或容許的最高溫度〔不燒焦或性變〕。最高擱板溫度。解析枯燥〔二次枯燥〕溶點(diǎn)以下，才不使冰晶溶化。對(duì)于吸附水，由于其吸附能量高，假設(shè)不供給足夠0.4%-4%之間。凍干過(guò)程的幾個(gè)關(guān)鍵概念共晶溫度10-20℃。共溶溫度液態(tài)的最低溫度。在一次枯燥中物料凍結(jié)層溫度肯定要低于共溶點(diǎn)。阻會(huì)突然增大，依據(jù)這個(gè)原理，測(cè)出溶液的共晶點(diǎn)。塌陷溫度〔崩解溫度〕：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：降低時(shí)，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)：晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固冷卻過(guò)程中不發(fā)生結(jié)晶的無(wú)機(jī)物質(zhì)稱為玻璃所以后來(lái)漸漸地將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)由于在藥品凍干中要求更加嚴(yán)格期望藥品在凍干過(guò)程中處于玻璃化溫度 以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化，由于完全的玻璃化是指整個(gè)樣品都形成了玻璃態(tài)實(shí)現(xiàn)完全玻璃化要求極高的降溫速率幾乎是不行能的凍干過(guò)程的玻璃化溫度指最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由于在余的水分不再結(jié)晶此時(shí)的溶液到達(dá)最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)對(duì)應(yīng)的溫度稱為最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。凍干的三個(gè)關(guān)鍵要素一、處方確定處方是最關(guān)鍵的步驟。處方包括：活性成分；賦形劑；工藝用水。二、重要的熱力學(xué)性能:(凍干工藝曲線)溶液的結(jié)晶熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。三、好的凍干機(jī)滿足GMP要求；性能卓越；能量隨便調(diào)整；重演性強(qiáng)。凍干曲線的制定制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：a、預(yù)凍速率外觀細(xì)膩，升華速率慢。b、預(yù)凍溫度c、預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需時(shí)間要依據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各局部完全凍1-2h，才能進(jìn)展升華。d、冷凝器降溫時(shí)間和溫度的溫度也低。升華的最正確速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左率。e、升華速率和枯燥時(shí)間1mm1、枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消逝。2、產(chǎn)品溫度上升到接近導(dǎo)熱油的溫度。3、枯燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。0.5-1h，一次枯燥完畢。0.35-0.5問(wèn)題，用機(jī)械、電子、計(jì)算機(jī)的方法去掌握問(wèn)題。幾種凍結(jié)升華方法制品凍結(jié)方法〔低溫快凍/低溫慢凍〕：低溫快凍〔10-15℃／分〕對(duì)于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度?！?℃／分〕形成粗結(jié)晶，對(duì)提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類(lèi)或活菌活病毒等的存活率極為不利。對(duì)于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴(yán)格的，此兩種方法均可。-10～-20℃10mm厚度或15mm以下-10℃～-21℃證制品枯燥成功。反復(fù)預(yù)凍升華法短凍干周期。分格凍結(jié)升華法的盤(pán)子進(jìn)展分格，同時(shí)提高熱傳導(dǎo)效率。凍干制品不合格現(xiàn)象：1.結(jié)還未完成。解決方法是降低預(yù)凍溫度和延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。2．產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華枯燥過(guò)程中消滅了局部熔化，由液5℃。賦形劑。4．產(chǎn)品未干完：產(chǎn)品中還有凍結(jié)冰存在時(shí)就完畢凍干，出箱后凍結(jié)局部熔化成枯燥或解吸枯燥的時(shí)間。5．產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方0℃左右的溫度停留，使產(chǎn)品凍結(jié)成較小的晶體。有時(shí)短暫停電會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象。6．產(chǎn)品上層好，下層不好：升華階段尚未完畢，提前進(jìn)入解吸階段，這等于提層溫度和提高凍干箱的真空度。7．產(chǎn)品上層不好，下層好：冷凍時(shí)產(chǎn)品外表形成不透氣的玻璃樣構(gòu)造，但未做裂開(kāi)，因此下層的升華能正常進(jìn)展。解決方法是預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚懋a(chǎn)品水分不合格：解吸階段的時(shí)間不夠，或者解吸枯燥時(shí)沒(méi)有承受真空調(diào)整解吸枯燥的時(shí)間，使用真空調(diào)整并在產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后恢復(fù)高真空。產(chǎn)品溶解性差：產(chǎn)品枯燥過(guò)程中有蒸覺(jué)察象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如間。于凍干箱內(nèi)滲漏硅油或液壓油。大型凍干機(jī)的先進(jìn)設(shè)計(jì)理念，設(shè)計(jì)依據(jù)中國(guó)、歐盟、美國(guó)的GMP標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法規(guī)。目前大型凍干機(jī)的狀況≥2×25m2)+12+1這種組合構(gòu)造特點(diǎn)：CGMP小，引起水蒸汽運(yùn)行時(shí)推動(dòng)力減小，制品升華速率降低，導(dǎo)致凍干周期延長(zhǎng)。系統(tǒng)構(gòu)造特點(diǎn)凍干箱與冷凝器《鋼制壓力容器》標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)ANSI240-316L材料，符合制藥級(jí)400grit及CGMP標(biāo)準(zhǔn)硅油冷卻夾套殼體設(shè)計(jì)2箱內(nèi)修理時(shí)翻開(kāi)CGMP小門(mén)開(kāi)啟時(shí)大大削減了無(wú)菌室層流干凈度被破壞的可能性能牢靠的擱板組件塞凍干完畢時(shí)壓塞后發(fā)生與擱板下平面粘連現(xiàn)象≤±1.0，保證了小瓶或托盤(pán)與擱板之間的熱傳導(dǎo)性能擱板由2組液壓缸驅(qū)動(dòng)，可以滿足小瓶或散裝托盤(pán)凍干工藝要求通過(guò)液壓缸上設(shè)置專業(yè)的傳感器可實(shí)現(xiàn)托盤(pán)定高位置進(jìn)、出箱體，箱體內(nèi)設(shè)置12凍干過(guò)程中可進(jìn)展不停機(jī)交替除霜的冷凝器構(gòu)造2×DN70030min60min制品升華速率幾乎不變，大大削減了凍干周期。當(dāng)凍干系統(tǒng)處于設(shè)備能承受的最高負(fù)荷時(shí)，2差到達(dá)最大值，以利于枯燥制品的剩余含水量得到保證無(wú)人化治理的型制冷系統(tǒng)基于活塞型壓縮機(jī)的缺陷，選用神鋼單機(jī)雙級(jí)螺桿壓縮機(jī)〔R404A〕特點(diǎn)：臺(tái)并聯(lián)，且是共用的。二次枯燥期間，可切換為1方式自動(dòng)半卸載，以降低制冷壓縮機(jī)的能耗?！哺邏嚎s比〕下長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)運(yùn)行。間接換熱系統(tǒng)板層的工作溫度范圍為―60～+80℃，又由于凍干系統(tǒng)內(nèi)要進(jìn)展蒸汽消毒持續(xù)無(wú)毒無(wú)腐蝕性和化學(xué)穩(wěn)定好的二甲基硅油作為該系統(tǒng)傳輸冷熱的中間媒體。22－70℃。真空掌握理念：符合藥品無(wú)菌性、安全性的生產(chǎn)要求可比例調(diào)整蒸汽流量的蝶閥級(jí)調(diào)整。其特點(diǎn)：2Pa〔包括由熱傳導(dǎo)和對(duì)流換熱保持制品根本恒定的升華速率10～15min整機(jī)全部三維立體化設(shè)計(jì)圖更直觀的視覺(jué)設(shè)計(jì)界面，對(duì)制造過(guò)程供給更標(biāo)準(zhǔn)的工程制圖高進(jìn)料，配進(jìn)料小車(chē)。4~20mAPLC0~8000,1780系，其中１代表行程為：0.2225mm。制冷承受雙級(jí)螺桿式壓縮機(jī)。螺桿式制冷機(jī) 活塞式制冷機(jī)活塞式〔比澤爾〕S6F-30.2〔22KW〕R2250HZ壓縮方式回轉(zhuǎn)式 往復(fù)運(yùn)動(dòng)式容積效率即使壓縮比大、效率降低小 壓縮比增大時(shí)、余隙容積再膨脹、效率降低絕熱效率

當(dāng)內(nèi)部壓縮比與運(yùn)行壓縮比全都時(shí)效率最 線平旦、但在高壓縮比與低壓縮比時(shí)、處高、其前后為漸進(jìn)狀態(tài) 于漸進(jìn)狀態(tài)排氣溫度

排氣溫度、一般在70～100℃運(yùn)轉(zhuǎn)

130～150是發(fā)生故障的主要緣由制冷劑回只要不是吸入相當(dāng)量的液滴、不會(huì)成為問(wèn)題即使吸入少量液滴也簡(jiǎn)潔發(fā)生閥門(mén)的損傷等影液 可容許活塞式承受的5～10倍 響。振動(dòng) 噪音 在一樣力量的壓縮機(jī)中噪音最低

靜荷重的2～3倍為大的問(wèn)題保養(yǎng) 運(yùn)行無(wú)需監(jiān)視檢修周期為20230小時(shí)以上、多數(shù)狀況下、運(yùn)行中要予以監(jiān)視、而且檢修周期周期長(zhǎng) 短耐久性無(wú)接觸局部、初期性能可長(zhǎng)期維持

能隨時(shí)間不斷降低制冷量

60得多

低溫時(shí)制冷量小螺桿式制冷機(jī)制冷量與活塞式比較溫度溫度-30℃SH22F35,800(21.3)S6F-30.233,800(17.6)-40℃24,400(19.2)16,510(14.1)-50℃15,800(17.5)8,630(9.8)-60℃11,500(16.0) (-)真空系統(tǒng)承受干式真空泵。具有備份的真空泵機(jī)組，2套無(wú)油真空泵+羅茨泵組合成二級(jí)抽氣泵組，泵組的極限度要求。無(wú)菌技術(shù)SIP、CIPCIP臟物?！癝team-CIP”，既保證了系統(tǒng)的清洗效果，又大大節(jié)約了注射用水量。蒸汽消毒是物理消毒的最正確方法。到達(dá)醫(yī)學(xué)上規(guī)定的滅菌定義。0.11MPa121℃30min〔F0〕。夾套凍裂。OFF/NO121℃〔包括最冷點(diǎn)〕GMP的相吻合。復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器可以在線滅菌和完整性檢測(cè)。SIP雙過(guò)濾器預(yù)留接口，可便利用戶進(jìn)展“WIT”完整性氣泡試驗(yàn)SIP、CIP、除FDA21CFRPART1121CFRPART11?CFR(CodeofFederalRegulations)Title21FoodandDrugs,PART11Electronicrecords;electronicsignatures子記錄完整性、電子記錄的格式不行更改。西林瓶規(guī)格、體積、高度比照表計(jì)算高實(shí)測(cè)高標(biāo)準(zhǔn)外徑壁厚內(nèi)徑計(jì)算高實(shí)測(cè)高標(biāo)準(zhǔn)外徑壁厚內(nèi)徑瓶?jī)?nèi)面底壁底高裝液度度外徑實(shí)測(cè)(mm)(mm)積(cm2)厚(mm)體積溶液凈溶液凈高高2 35.6 165 39.7

16±1.113.81.113.80.14950.50.70.53.343.316.696.713.253.21.526.506.51.119.80.30781.1±39.759.70.1413.0013.0516.2516.17

22± 22±0.25 0.1管制瓶

49.7 45.0

22±0.124.5

1.51.119.81.51.119.80.30781.1±1.220.10.038341.00.113.253.226.506.539.759.7413.0013.03.749.759.715 2025

28±0.3030 66.2 32.4 1.3 29.80.6971 0.8 2.7 50

9.75

9.720.85A 41.3 ±0.4022.0模 5B 38.7 ±制 瓶22.17A 40.8 ±0.407B 38.7 24.5±0.408A46.823.0±0.4010A53.525.4±0.4012A56.827.0±0.4015A58.826.5±0.4520A5832.0±0.4525A5836.0±0.5030A62.836.0±0.5050A73.042.5±42.32.237.91.12763.55.011.09.769.70.80100A94.551.6±0.80管制瓶規(guī)格表mlmlmlmlgmmd1瓶全高mmh1 口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd45mlA7.00≈14.0020.8041.3020.0012.607mlA9.00≈13.0022.1040.8020.0012.608mlA10.00≈16.0023.0046.8020.0012.6010mlA15.00≈21.0025.4053.5020.0012.6015mlA17.00≈24.0026.5058.8020.0012.6020mlA26.00≈29.0032.0058.0020.0012.6025mlA32.00≈30.0036.0058.0020.0012.6030mlA38.00≈35.0036.0062.8020.0012.6050mlA60.00≈50.0042.5073.0020.0012.60100mlA119.00≈89.0051.6094.5020.0012.60B〔中國(guó)用瓶型〕5mlB7.30≈15.5022.0038.7019.7012.607mlB9.00≈16.5024.5038.7019.7012.6012mlB16.00≈27.5027.0056.8019.7012.60mlmlmlmlgmmd1瓶全高口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd4mmh1mlmlgmmd1瓶全高mmh1 口外徑mmd2口內(nèi)徑mmd47ml≈9.00≈15.5024.3038.7019.7012.