anca相關(guān)小血管炎治療的進展課件

ANCA相關(guān)小血管炎治療的進展誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）維持緩解治療復(fù)發(fā)治療誘導(dǎo)緩解治療

（初始治療）其它方案：激素聯(lián)合MTX “ThetoxicityassociatedwithCTXadministrationhaspromptedstudiesofalternativeimmuno-suppression,suchasMTXastherapyforpatientswithearlyornorenaldisease.”NDT2004,19(Aug):1964-1968deGroot的前瞻、開放式非對照研究17名非致命性的WG病人，其中11人為初發(fā)，6人為復(fù)發(fā)。激素聯(lián)合小劑量MTX（0.3mg/kg/w），平均治療時間24.5個月10人有效，其中6人完全緩解，4人部分緩解7人無效，其中2人在治療開始時有效，但在激素減量過程中復(fù)發(fā)。JRheumatol1998，25：492~495Langford的前瞻、開放式非對照研究42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，無活動性肺出血其中21人有活動性腎臟損害，Scr平均1.4mg/dl(0.8~2.5)Pred+MTX（20~25mg/w），平均隨訪76個月21人中，1人死于感染，20人腎臟病變得以緩解。其中2人Scr升高大于0.2mg/dl，12人Scr穩(wěn)定，6人Scr下降大于0.2mg/dl

11人復(fù)發(fā)，其中7人再次應(yīng)用MTX均得以緩解Arthritis&Rheumatism2000,8:1836-1840目前關(guān)于激素聯(lián)合MTX誘導(dǎo)緩解的評價可以應(yīng)用于非致命性的疾病且腎功能正?；蚪咏Ｕ撸⊿cr<177μmol/L）；尤其適合于應(yīng)用CTX有禁忌者。治療過程中注意補充葉酸。UpToDate2003每月靜點CTXvs每日口服 “InfurtherefforttolowertheburdenofCTXexposureandassociatedtoxicity,theuseofpulsedratherthancontinuousadministrationhasbeenproposed”NDT2004,19(Aug):1964-1968

GuillevinL(France),RCT研究

50名WG病人，MP沖擊3次，iv.CTX0.7g/m2，之后隨機分為2組：A組：27人，iv.CTX0.7g/m2q3w至緩解q4w,4mq5w,4mq6w至2年;B組:23人，每日口服CTX，2mg/kg，緩解后每4月減25%直至減完。Arthritis&Rheum1997,40(12):2187-2198

Haubitz，RCT研究

47名ANCA相關(guān)小血管炎病人（WG或MPA），隨機分為激素+每日口服CTX（2mg/kg）和激素+每月靜點CTX（0.75g/m2）兩組。 CTX用至病情緩解至少6個月后停藥，隨訪3年。 兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)后均無顯著性差別；

CTX每月靜點組： WBC減少發(fā)生率低（P<0.01）

嚴重感染發(fā)生率低（P<0.05） 性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05） 累積劑量?。?6.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844EUVAS的CYCLOPS研究RCT研究驗證的假說：對于非致命性的小血管炎患者的誘導(dǎo)緩解治療，間斷靜點CTX與每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用較少？入選病人：普通血管炎患者（Scr150~500）實驗組（N=80）：激素+間斷靜點CTX對照組（N=80）：激素+每日口服CTX甲基強的松龍沖擊治療用于ANCA相關(guān)小血管炎的急重癥者，例如：新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血

血漿置換的指征合并抗GBM抗體肺出血急性腎衰竭依賴透析合并抗GBM抗體證據(jù)緣于單純抗GBM抗體陽性者Gallagher（Cambridge，UK）等2002年的回顧性研究 1996~2000年間的14名肺腎綜合征病人（其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗體）。 治療前：Scr554±70.4，12人需要透析；PaO26.0±0.5kPa，8人依賴呼吸機；BVAS積分28.7±1.4；

12/14人應(yīng)用血漿置換，平均6.1±0.7次；8/14人MP，13/14人每日口服CTX，隨訪22±9月。隨訪結(jié)束時，7人存活。5人在第一個月內(nèi)死亡。AJKD2002（Jan），39（1）：42-47Klemmer（NorthCarolina，USA）2003年的回顧性研究 1995~2001年間20名伴有肺出血的小血管炎病人（1CSS，2WG，17MPA，均沒有抗GBM抗體），9/20依賴呼吸機；予以血漿置換+免疫抑制治療，平均6.15±1.42（4~9）次。 所有病人肺部癥狀均緩解。AJKD2003（Dec），42（6）：1149~1153急性腎衰竭依賴透析是近年來ANCA相關(guān)小血管炎治療問題中爭論的熱點之一藥物+PE（25）藥物（23）Scr<5009/97/8Scr>500但不用透析5/57/7需要透析10/113/8Pusey：Kidney-Int1991（40）：757-763觀察1個月后腎功能改善的情況Cole（Canada）的多中心RCT研究將III型新月體性腎炎病人隨機分為PE+藥物治療與單純藥物治療組血漿置換：10次，每次量相當(dāng)于人體全部血漿容量藥物治療：MP沖擊3次，每次10mg/kg；繼以Pred+免疫抑制劑Cole：AmJKidDis1992;20:261?269近期療效（3個月）藥物+PE（13）藥物（13）死亡人數(shù)04不依賴透析128AcuteDialysis的存活9/92/5(P=0.027)4W內(nèi)ANCA滴度下降89106150FrascaGM:TherapeuticAphresisandDialysis2003,Dec,7(6):540-546遠期療效（96個月）藥物+PE（13）藥物（13）復(fù)發(fā)人次6人，12次4人，6次進入ESRD人數(shù)33存活且腎功能正常者9/135/13AcuteDialysis腎功能維持正常者5/90/5FrascaGM:TherapeuticAphresisandDialysis2003,Dec,7(6):540-546日本一項最新的研究22名ANCA相關(guān)的RPGN病人，分為A、B兩組

A組(n=10)：Pred60mg/d+CTX100mg/d B組(n=12)：Pred+CTX+PE

隨訪6個月NDT2004，19(Jul)：1935-1936NDT2004，19(Jul)：1935-1936所有B組的病人在停止血漿置換6個月內(nèi)均沒有復(fù)發(fā)，而A組的復(fù)發(fā)率高達38%血漿置換的次數(shù)與尿中Podocyte數(shù)呈良好的負相關(guān)(r=-0.984,P<0.001)、與Scr水平呈良好的負相關(guān)(r=-0.975,P<0.001)該研究的主要問題：沒有對比PEvsMP沖擊NDT2004，19(Jul)：1935-1936其他關(guān)于PE對腎功能恢復(fù)作用的研究

Glockner:9/13(ClinNephrol1988)Guillevin:4/6(AnnMedInterne1997)Levy:9/11(PE+Pred+CTX)vs5/9(Pred+CTX)(Nephron1994)歐洲10余個國家的多中心（EUVAS）聯(lián)合研究試圖證明在血漿置換在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血漿置換優(yōu)于MP沖擊（MEPEX研究）。MEPEX研究RCT研究，血漿置換在誘導(dǎo)緩解中的作用入選病人：急性腎衰竭依賴透析的重癥血管炎患者實驗組：接受7次血漿置換對照組：MP沖擊3次，15mg/kg研究終點：病情誘導(dǎo)緩解初步結(jié)果：隨訪3個月，兩組病人死亡率均為16%，血漿置換組的腎臟存活率高（依賴透析者36.5%vs14.8%）進展：資料正在最后的分析中。有作者認為：MEPEX的研究結(jié)果可能能夠應(yīng)用于ANCA相關(guān)小血管炎的其它嚴重表現(xiàn)，例如CNS。關(guān)于難治性血管炎EUVAS的SOLUTION研究：傳統(tǒng)的激素+CTX方案治療無效或復(fù)發(fā)的WG病人（15人），應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）進行治療。13/15人有效，其中9人部分緩解，4人完全緩解。隨訪21.8個月（6~68），7人復(fù)發(fā)，6人病情保持平穩(wěn)達22.3個月，2人死亡。副作用：多數(shù)病人耐受性良好。結(jié)論：ATG對嚴重的難治性WG病人提供了一個新的治療方案。KI2004，65（April）：1440~1448其它尚不成熟的新方法MMF脫氧精胍素（DSG）抗TNF-α治療：Infliximab免疫吸附卡氏肺囊蟲（PCP）的預(yù)防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613UpToDate2003Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-2673維持緩解治療

免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等應(yīng)用CTX維持緩解無疑可以減少復(fù)發(fā)，但鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應(yīng)用CTX，而應(yīng)代之以其他免疫抑制劑。免疫抑制藥物的選擇CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等EUVAS的CYCAZAREM研究ARCTTrialofmaintenanceTherapyforVasculitisAssociatedwithANCA，以AZA替代CTX來維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療3~6個月后達到誘導(dǎo)緩解的血管炎患者NEnglJMed2003;349:36-44誘導(dǎo)緩解治療（3-6m）CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d維持治療1（--12m）---分組CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d維持治療2（--18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d隨訪18個月研究終點：復(fù)發(fā)NEnglJMed2003;349:36-44研究結(jié)果： 144/155（93%）緩解，8例死亡（7例在3個月內(nèi)）維持期AZACTXNo.7173復(fù)發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94 MPA患者的復(fù)發(fā)率較WG患者低，p<0.05結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用CTX的復(fù)發(fā)率相似NEnglJMed2003;349:36-44但在著名的CYCAZAREM研究發(fā)表不久，又有荷蘭的權(quán)威作者提出了不同觀點，后者的最新研究顯示，對于PR3-ANCA（+）的病人，在用激素+CTX誘導(dǎo)緩解完成后、將CTX改為AZA時，PR3-ANCA持續(xù)陽性者復(fù)發(fā)率顯著增高，從而又對這一亞組的病人在誘導(dǎo)緩解完成后能否將CTX改為AZA提出了質(zhì)疑。NEnglJMed2003Nov,349(21):2072-2073Arthritis&Rheum2004April,51(2):269-273免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等deGroot1996年的研究65名經(jīng)激素+CTX誘導(dǎo)緩解的WG病人，分為4組

A組（n=22）：MTX（0.3mg/kg/w） B組（n=24）：TMP/SMZ C組（n=11）：MTX（0.3mg/kg/w）+小劑量Pred D組（n=8）：TMP/SMZ+小劑量PredArthritis&Rheum1996,39(12):2052-2061結(jié)果A（MTX）B（T/S）C（MTX+Pred）D（T/S+Pred）隨訪時間（月）16（6~30）36.5（6~73）22（5~14））14.5（2~24）維持緩解率86%58%91%0%Arthritis&Rheum1996,39(12):2052-2061Langford1999年的研究31名經(jīng)激素+CTX誘導(dǎo)緩解的WG病人，其中16人起病時病情嚴重，包括ARF、肺出血、低氧血癥、CNS病變等。應(yīng)用MTX維持緩解，20~25mg/w，維持2年如平穩(wěn)則后每月減2.5mg， 平均隨訪16個月（4~49個月）只有5人（16%）復(fù)發(fā)，平均在緩解后的第13個月；只有2人（6%）不能出現(xiàn)嚴重副作用而停藥（感染）Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-2673以上兩項研究均認為：MTX應(yīng)用于維持緩解期治療，安全有效相反的觀點：Reinhold-Keller2002年的研究

71名經(jīng)激素+CTX誘導(dǎo)緩解的WG病人，應(yīng)用MTX0.3mg/kg/w維持（部分人同時應(yīng)用少量激素），平均隨訪25.2個月；26/71人復(fù)發(fā)，平均時間在維持緩解的19.4個月，16/26的復(fù)發(fā)累及腎臟。與是否聯(lián)合應(yīng)用激素?zé)o關(guān)。該研究認為MTX用于維持緩解治療，復(fù)發(fā)率很高，且多數(shù)累及腎臟。Arthritis&Rheum2002,47(3):326-332關(guān)于MTX用于維持期的總體評價可以應(yīng)用于激素+CTX誘導(dǎo)緩解后的維持治療，限于Scr<177μmol/L者；治療過程中注意補充葉酸。UpToDate2003免疫抑制藥物的選擇CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等Nowack1999年的研究11名經(jīng)激素+CTX誘導(dǎo)緩解的病人，改用MMF（2g/d）+激素維持緩解，隨訪15個月。結(jié)果：10人病情均保持穩(wěn)定，只有1人在第14個月時復(fù)發(fā)。所有病人的腎功能均未進一步惡化，且尿蛋白水平有進一步的下降。副作用：多數(shù)病人耐受性良好，腹痛3人，腹瀉2人，呼吸道感染2人，WBC減少2人。結(jié)論：MMF用于維持期治療安全有效。JASN1999，10：1965-1971EUVAS的IMPROVE研究RCT研究入選病人：激素+CTX