好chapter21鈣離子拮抗劑課件

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

離子通道（ionchannels）細(xì)胞膜，跨膜蛋白質(zhì)選擇性（selectivity）通透性（permeation）Ca2+、Na+、K+細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)門控（gating）：通道閘門的開啟和關(guān)閉過程。第一節(jié)離子通道概論三、離子通道的分類按通道激活方式：1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels，VGC）：膜電壓變化2.配體門控離子通道(ligandgatedchannels，LGC

)：遞質(zhì)和通道受體按對離子選擇性：1.鈉通道2.鈣通道3.鉀通道4.氯通道鈉通道（sodiumchannels）激活：電壓門控

功能：維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)VGC的分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性1.S4–電壓感受器感受膜電位變化和通道激活開放2.S5-S6之間肽鏈（孔道或P區(qū)）藥物和毒素影響通道失活3.孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)藥物受體或藥物結(jié)合位點(diǎn)鉀通道（potassiumchannels）1.電壓依賴性鉀通道?延遲整流鉀通道（KV）:KV1～KV9，外向電流,膜復(fù)極化3慢激活整流鉀通道(Iks

)快激活整流鉀通道(Ikr)

?起搏電流(If)AdrAch

↑心率↓

心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期胺碘酮?

鈣離子內(nèi)流鉀離子外流鈣離子內(nèi)流鉀離子外流的進(jìn)行性衰減鈉離子內(nèi)流的進(jìn)行性增強(qiáng)生理性Na+-Ca2+離子交換（3）Ach激活的鉀通道（KAch）:心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；[Ach+M2-R]→通道開放→RP超極化→負(fù)性心臟作用

↓竇房結(jié)起搏HR↓↓房室傳導(dǎo)氯通道（chloridechannels）:興奮細(xì)胞——穩(wěn)定細(xì)胞膜非興奮細(xì)胞——維持其負(fù)的膜電位Cl–-HCO3–交換K+-Cl–

Na+-k

+-Cl–

轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）四、離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)期和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮—收縮藕聯(lián)和興奮分泌藕聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程維持正常形態(tài)和功能完整性

動作電位與離子通道：

0相(除極期)：快鈉通道開放(INa)1相(快速復(fù)極初期)：K+短暫外流（ITO1、ITO2

）

2相(緩慢復(fù)極期、平臺期)：≈ST段

慢鈣通道(ICa-L、ICa-T）開放

3相(快速復(fù)極末期)：≈T波

K+迅速外流（Ikr、Iks、IKur）

4相(靜息期Ik1、If、舒張期If、ICa-L、ICa-T)：

Na+－K+－ATP酶

Back鋒電位≈QRS波第二節(jié)作用于離子通道的藥物

一、作用于鈉通道的藥物－鈉通道阻滯藥

局麻藥、抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物和作用及其應(yīng)用

1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：阻滯KATP?

磺酰脲類--降低血糖；?索他洛爾--抗心律失常2.鉀通道開放藥（PCOs）：KATP，促鉀外流

①苯并吡喃類：克羅卡林②吡啶類：尼可地爾；③嘧啶類：米諾地爾④氰胍類：吡那地爾；⑤苯并噻二嗪類：二氮嗪⑥硫代甲酰胺類⑦1，4二氰吡啶類

?擴(kuò)張血管---高血壓、心絞痛、心梗、CHF等第三節(jié)

鈣通道阻滯藥

calciumchannelblockers,CCB一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動靜脈（冠狀、肺、外周）收縮平滑肌收縮肥大細(xì)胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放Ca2+鈣離子的生理意義一、

鈣通道阻滯藥分類1987年WHO根據(jù)對鈣通道的選擇性分類

（一）

選擇性鈣拮抗藥：心血管劑量不阻滯Na+通道。1．苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等。

2.二氫吡啶類：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.爾硫卓類：地爾硫卓（選擇作用于L型通道）（二）非選擇性鈣拮抗藥：兼阻滯Na+通道4．二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等。5．普尼拉明類：普尼拉明6．其他類：哌克西林二、對鈣通道的作用機(jī)制(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。(二)頻率依賴性通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。2.舒張平滑肌作用

（1）舒張血管平滑?。杭{網(wǎng)發(fā)育差，主要靠外鈣內(nèi)流。

①舒張動脈強(qiáng)，靜脈弱。

②舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管）—改善心肌供血，治療各型心絞痛。

③舒張外周血管—治療高血壓、外周血管痙攣?。ㄏ醣镜仄降龋?/p>

④舒張腦血管—治療缺血性腦病（尼莫地平、桂利嗪）

（2）松弛支氣管較明顯，對胃腸、輸尿管、子宮差3．抗動脈粥樣硬化(1)Ca++內(nèi)流↓，減輕鈣超載所致動脈壁損傷(2)抑制平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；抑制動脈基質(zhì)蛋白合成，使血管順應(yīng)性↑。(3)抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。(4)抑制血管增強(qiáng)生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL)受體基因的轉(zhuǎn)錄等，增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而降低膽固醇。動脈粥樣硬化

4.對紅細(xì)胞、血小板作用二類細(xì)胞膜上存在受體、電壓調(diào)空鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。（1）紅細(xì)胞：Ca++↑,膜脆性↑,易破壞而溶血；（2）血小板：Ca++↑,激活血小板集聚。抑制血小板聚集

鈣通道阻滯藥阻滯外Ca++內(nèi)流，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。5.對腎功能的影響舒張血管降低血壓同時，腎血流量↑,尚有排鈉利尿作用。三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較

硝本地平維拉帕米地爾硫卓

冠脈張力-------

冠脈流量+++++++

擴(kuò)外周血管+++++

心率0，++--

心收縮力0，+0，-0，-

房室結(jié)傳導(dǎo)0--

房室結(jié)ERP0--

+增加-減少0無影響【臨床應(yīng)用】

1．高血壓：各期高血壓，常用硝本地平其他藥也有效。

2．心絞痛

（1）穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓、硝本地平均有效。發(fā)作次數(shù)↓硝酸甘油用量↓運(yùn)動耐量↑，改善心電圖。（2）不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝本地平（不單用）+β阻斷藥。（3）變異型：擴(kuò)血管強(qiáng)，三藥均有效，常首選硝本地平。

3.

心律失常：用維拉帕米、地爾硫卓，不用硝本地平（心率↑）。

室上性心動過速—療效好

房顫、房撲—有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律）

4.腦血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治療腦缺血性疾病。

5.其他：還治療雷諾病、支氣管哮喘、動脈粥樣硬化等。不良反應(yīng)

（1）外周水腫：非水鈉潴留，系毛細(xì)血管血流不均，硝本地平>維拉帕米>地爾硫卓（2）擴(kuò)血管：頭痛、心悸等；孕婦禁用。（3）竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心衰—禁用維拉帕米、地爾硫卓。硝本地平禁用低血壓。四、常用藥物：硝本地平1.擴(kuò)血管強(qiáng)：擴(kuò)外周血管—治高血壓、雷諾病。舒張冠脈—變異、穩(wěn)定型心絞痛。不穩(wěn)定型—和用β阻斷藥。2.抑制心臟弱：心率↑，無抗心律失常應(yīng)用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利于治療心血管疾病。維拉帕米、地爾硫卓

抑制心臟明顯：負(fù)性頻率、肌