內(nèi)分泌抗感染藥物治療課件

內(nèi)分泌相關(guān)抗感染藥物的選擇

—優(yōu)化抗生素治療

感染是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，糖尿病合并感染時抗菌藥物的使用有其特殊性。本文結(jié)合近年國內(nèi)外文獻(xiàn)，扼要闡述了糖尿病合并感染特點及抗感染藥物的合理應(yīng)用。著重從糖尿病合并感染的易感因素，糖尿病患者常見感染及其治療原則等幾個方面進(jìn)行說明。一、糖尿病合并感染的易感因素

二、糖尿病合并感染及治療

三、粒細(xì)胞缺乏癥抗感染治療

四、其他合并感染治療原則2、機體防御機能減弱糖尿病患者尤其是伴糖尿病酮癥酸中毒時，體內(nèi)代謝紊亂嚴(yán)重，機體對入侵微生物多種防御功能缺陷，包括中和化學(xué)毒素，吞噬功能，細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，血清調(diào)理素和細(xì)胞免疫功能，從而使患者極易感染，且感染嚴(yán)重。3、糖尿病的血管神經(jīng)并發(fā)癥

糖尿病患者易發(fā)生血管病變，引起血流障礙，抗體分布減少，亦易發(fā)生感染。4、年齡糖尿病患者醫(yī)院感染與年齡呈正相關(guān)，年齡在60歲以上感染明顯增加，這與免疫功能明顯下降有關(guān)。5、手術(shù)

手術(shù)是糖尿病患者易合并感染的危險因素之一。文獻(xiàn)報道，約有半數(shù)糖尿病病人一生至少有一次機會需外科手術(shù)治療。糖尿病可產(chǎn)生或加重外科疾病，外科疾病又可使糖尿病加重，這主要與手術(shù)時病人處于應(yīng)激狀態(tài)、腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多有關(guān)。

老年糖尿病患者合并肺炎病情嚴(yán)重，中毒性休克發(fā)生率高，死亡率亦高，故臨床發(fā)現(xiàn)糖尿病患者伴有發(fā)熱、咳嗽、咯黃痰等癥狀，應(yīng)考慮是否合并肺炎。對有呼吸道感染癥狀的糖尿病患者，應(yīng)及時進(jìn)行胸部X線檢查，同時作痰培養(yǎng)，及早發(fā)現(xiàn)有無合并肺炎，并立即給予有效的抗菌治療。在治療時，可側(cè)重對革蘭陰性桿菌有效的藥物，如哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦等)、阿米卡星、奈替米星等氨基甙類抗生素，新的氟喹諾酮類抗菌藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。對耐藥革蘭陽性球菌感染可選用夫西地酸、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等。對于真菌感染可考慮選用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。糖尿病患者發(fā)生肺結(jié)核的機會比非糖尿病患者高2～4倍，控制不良的糖尿病患者尤易發(fā)生活動性肺結(jié)核，其發(fā)生率約為普通糖尿病患者的3倍。糖尿病合并肺結(jié)核易有大片干酪樣組織壞死，且極易播散和形成空洞。當(dāng)糖尿病患者病情惡化時，應(yīng)考慮合并結(jié)核的可能性，及時進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療。治療時一般聯(lián)合使用異煙肼、乙胺丁醇和利福平。一般抗癆治療應(yīng)至少維持18個月。2、泌尿系統(tǒng)感染

泌尿系感染在糖尿病合并各種感染中占第2位?？杀憩F(xiàn)為腎盂腎炎、膀胱炎等癥狀，革蘭陰性菌為其常見致病菌，如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、奇異變形桿菌、假單胞菌等。其次可見糞腸球菌等，而金葡菌則少見。臨床上糖尿病患者的尿路感染經(jīng)治療3～4d發(fā)熱不退，應(yīng)警惕有無嚴(yán)重合并癥，如氣腫性腎盂腎炎，腎乳頭壞死或腎周圍膿腫發(fā)生。3、皮膚感染糖尿病合并皮膚感染以反復(fù)發(fā)生的頑固多發(fā)癤、癰多見。金黃色葡萄球菌為其主要致病菌，治療上多選擇耐青霉素酶的青霉素類，如苯唑西林、雙氯西林等。糖尿病足是糖尿病慢性并發(fā)癥中治療難度大、致殘率高、對患者肢體功能及生命預(yù)后有顯著影響的一種并發(fā)癥。早期出現(xiàn)米粒大小的水皰，干燥后形成針頭大小的環(huán)狀鱗屑，日久不愈，冬季干燥時發(fā)生皸裂，有不同程度的癢感。糖尿病足壞疽常常并發(fā)細(xì)菌感染，而且糖尿病患者的機體抵抗力下降，感染不易控制，細(xì)菌感染又進(jìn)一步加快糖尿病足壞疽的發(fā)展，形成互為因果的惡性循環(huán)。因糖尿病足部感染常由多種微生物引起，治療上可用β-內(nèi)酰胺類藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類。在使用抗菌藥物時應(yīng)注意改善血液循環(huán)，全身支持療法及患足局部處理的綜合治療，以利患者早日康復(fù)。4、敗血癥

革蘭陰性菌敗血癥在糖尿病患者中較多見，常由泌尿系感染、皮膚及軟組織感染或靜脈插管等引起。常伴有休克，糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥性糖尿病昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率極高。病原菌以大腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌，綠膿桿菌為多見。治療大腸桿菌敗血癥宜按藥敏選用氨基糖甙類，頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物。綠膿桿菌敗血癥宜首選哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦。變形桿菌敗血癥以慶大霉素，卡那霉素，阿米卡星為首選?？股貏┝恳?，療程要夠，用藥期間應(yīng)注意病人的肝腎功能，腎功能損害者應(yīng)減量。6、某些特殊感染(1)毛霉菌病

又稱鼻腦毛霉菌病，常見于控制不良的糖尿病伴糖尿病酮癥酸中毒或接受腎上腺糖皮質(zhì)激素治療的糖尿病患者。多先由鼻及副鼻竇部開始，繼而由鼻腔擴展至顱內(nèi)血管及神經(jīng)而造成死亡，死亡率達(dá)50%。治療上曾多選用二性霉素B，因其對肝腎功能損害較大，已逐漸退出市場?，F(xiàn)常用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等抗深部真菌藥物治療，療程按周/月計算，治療費用較高。三、粒細(xì)胞缺乏癥抗感染治療抗甲狀腺藥物是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的首選方法，但約5％的甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療時可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少，給予減量或停藥處理后大多數(shù)患者白細(xì)胞能恢復(fù)正常，粒細(xì)胞缺乏癥(粒缺)發(fā)生率為0.2%-0.5%。抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏可發(fā)生在任何年齡，無性別差異，可見于治療的任何時間，一般多在用藥后1～3個月。引起粒細(xì)胞缺乏癥的抗甲狀腺藥物中甲基硫氧嘧啶最多，甲巰咪唑次之，丙基硫氧嘧啶最少。有文獻(xiàn)報道稱粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生與自身免疫有關(guān)。1、臨床表現(xiàn)

臨床上常表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咽痛、寒戰(zhàn)等，臨床多診斷為急性咽炎、急性扁桃體炎，如出現(xiàn)明顯的畏寒發(fā)熱癥狀，應(yīng)考慮重癥感染可能，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果多為革蘭氏陰性桿菌。因抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥多發(fā)生于應(yīng)用抗甲狀腺藥物后1～3個月，故在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗甲狀腺藥物治療3個月內(nèi)需積極復(fù)查血常規(guī)，以避免嚴(yán)重粒缺出現(xiàn)。粒缺一旦發(fā)生應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，經(jīng)驗性使用廣譜抗生素治療，在抗生素問世前，死亡率高達(dá)90～95%，自應(yīng)用抗生素后，已下降至20%，但仍需早期診斷、早期治療。1、治療（1）一旦有發(fā)熱即應(yīng)做血、尿和其它有關(guān)的培養(yǎng)，并立即給予廣譜抗生素治療。待證實病原體后再改用針對性的制劑。如未能證實病原體則廣譜抗生素的經(jīng)驗性治療必須給足療程，并應(yīng)注意防治二重感染，如霉菌、厭氧菌等。（2）對急性粒細(xì)胞缺乏癥者必須給予嚴(yán)格的消毒隔離保護(hù)，最宜于置入空氣凈化的無菌室內(nèi)，加強皮膚、口腔護(hù)理，以防交叉感染。粒細(xì)胞缺乏癥者抗感染治療常為搶救成功與否的關(guān)鍵。無菌層流室護(hù)理和成份輸注粒細(xì)胞使一些嚴(yán)重患者獲救，2～3周后可逐漸恢復(fù)。再障型預(yù)后差，常因難以控制的感染致死。

既往相關(guān)研究存在的問題研究人員對循環(huán)策略的依從性差絕大多數(shù)研究僅限于單個ICU絕大多數(shù)研究完全依賴于臨床的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，而沒有采取主動的調(diào)查性培養(yǎng)分析耐藥率時沒有區(qū)分定植菌與致病菌缺乏對于定植菌的專門分析缺乏隨機和對照研究過程沒有排除其他醫(yī)院感染控制技術(shù)和耐藥防治對策的干擾指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論PK/PD理論

MPC理論Slideno23PK/PD理論Pharmacokinetics(PK)

serumconcentrationprofilepenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MIC/MBC(potency)concentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)Time(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：>8-10AminoglycosidesFluoroquinolonesAUC/MIC：≥25forlesssevereinfections，

≥125formoresevereinfectionsVancomycinFluoroquinolonesTime>MIC：>40-50%-lactamsMacrolidesPK/PDParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）29抗生素療效的PK/PD參數(shù)時間依賴性

血藥濃度高于MIC的時間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素時間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，時間依賴性抗生素PK/PD指標(biāo)‘ｈｏｕｒμg/mL）MICTimeaboveMIC%T>MIC：TimeaboveMIC/給藥間隔時間

(B/A)BCBAMPC理論抗生素抗生素敏感菌耐藥突變菌抗菌藥物對耐藥菌的選擇和富集作用傳統(tǒng)抗菌治療策略的一大弊端是僅僅強調(diào)了抗菌藥物對敏感細(xì)菌的抑制或殺滅作用，而忽視了抗菌藥物對耐藥突變菌株的選擇性富集擴增效應(yīng)

MPC理論中的幾個關(guān)鍵概念MPC是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，因此MP