妊娠期及哺乳期合理用藥課件

第8章妊娠期及哺乳期合理用藥Drugtherapyduringpregnancyandlactation1Generalintroduction特殊時(shí)期歷時(shí)10月特殊的病理、生理狀態(tài)謹(jǐn)慎用藥（杜絕兩種偏向）疾病對(duì)孕婦及胎兒的危害要求用藥歷史事件使人們害怕用藥2第1節(jié)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)一、藥物吸收1、腸道吸收藥物變慢，吸收的峰值推遲2、藥物吸收減少（孕吐）二、藥物分布:分布容積明顯增加——正常妊娠后期血容量約增加35-50％，體液總量平均增加8000ml，體重平均增長10-20kg3四、藥物的代謝少數(shù)：藥物從膽汁排出及從肝臟清除減慢多數(shù)：藥物代謝過程加快五、藥物的排泄妊娠期從腎排出的藥物增加，尤其是一些主要從尿排出的藥晚期妊娠仰臥位時(shí)腎血流減少而使由腎排出的藥物作用延長病理狀態(tài)影響藥物排泄：妊高癥等5表8-1妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)生理變化對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響血漿濃度胃腸活動(dòng)、pH值吸收/生物利用度

血漿容積、組織間液、脂肪組織表觀分布容積白蛋白減少結(jié)合率Cf

肝藥酶活性生物轉(zhuǎn)化

腎血流清除率排泄6第2節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位轉(zhuǎn)運(yùn)部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的作用：主要將母血中的營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外7三、影響藥物通過胎盤的因素脂溶性高低：硫噴妥鈉vs肝素分子的大小：分子量越大，越難通過離子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白結(jié)合率：甲氧西林vs雙氯西林胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥9第3節(jié)胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)一、藥物在胎兒體內(nèi)的吸收藥物經(jīng)羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，故以游離型為主妊娠12W后：羊水中藥物被胎兒吞咽胎兒血代謝物由胎尿排出排出部分代謝物又被重吸收入胎血——羊水腸道循環(huán)二、藥物在胎體的分布：肝、心、CNS濃度高10三、胎兒的藥物代謝胎肝：許多藥物可在肝代謝，但胎兒肝藥酶缺乏，代謝藥物能力低，因而某些藥物的胎兒血濃高于母體胎盤：僅限于代謝幾類酶所作用的物質(zhì)，如甾體類、多環(huán)碳?xì)浠衔锬I上腺：代謝酶的作用可能與肝相同多數(shù)藥經(jīng)代謝后活性下降，但有些藥的降解物具有毒性，如苯妥英鈉11第4節(jié)妊娠期合理用藥問題一、妊娠早期用藥1、致畸敏感期：胚胎對(duì)致畸因子有明顯的敏感期，不同致畸因子對(duì)胚胎的致畸類型也有明顯的特異性正處于分化過程中的組織器官對(duì)致畸因子最敏感。如CNS發(fā)生于第3-6W，因而其敏感期就是第3-6W13受精后的d15-60是器官發(fā)生期，幾乎所有人體器官均在此期形成此期要經(jīng)歷細(xì)胞增殖、遷移、分化和生理性死亡等重要過程這些過程均易受致畸因子的干擾而發(fā)生紊亂5周，9mm長，眼睛、鼻孔，嘴巴正在發(fā)育1415表8-2胚胎發(fā)育過程中的致畸性妊娠日數(shù)細(xì)胞分化和致畸作用<15全能分化細(xì)胞；如大量細(xì)胞被殺死，則胚胎死亡，不表現(xiàn)致畸作用15-25中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化20-30中軸骨骼（頭與脊柱的骨骼）和肌肉前體發(fā)生，肢芽出現(xiàn)24-40眼、心、下肢分化60器官分化越來越完善，許多已分化完成90分化完成，逐漸成熟>90對(duì)先天畸形的發(fā)生易感性較少17PGD-prenatalgeneticdiagnosisICSI-intracytoplasmicsperminjectionIVF-ET-invitrofertilizationandembryotransferidenticaltwin18表8-3幾種常見致畸因子的致畸時(shí)間和致畸類型致畸因子妊娠時(shí)間所致畸形風(fēng)疹病毒15-60d白內(nèi)障、心臟畸形反應(yīng)停21-40d短肢畸形男性激素<90d陰蒂肥大、小陰唇融合>90d只有陰蒂肥大香豆素<100d鼻發(fā)育不全四環(huán)素<120d乳牙釉質(zhì)黃染>250d恒牙牙冠黃染

19表8-5已知致畸藥物藥物孕期(尤其早孕期)用藥的危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)顏面、肢體等部位畸型白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹(Chloroquine)視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下甲狀腺拮抗藥(antithyroiddrugs)甲狀腺功能低下維生素A，同質(zhì)異構(gòu)體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。多種先天缺陷苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮(trimethadione)多發(fā)畸型丙戊酸(valproicacid)發(fā)育遲緩、多發(fā)畸型212.致畸因素：很多，僅1%-3%為藥物引起已知致畸藥物：抗腫瘤藥、性激素、廣譜抗生素（四環(huán)素、氯霉素）、碳酸鋰、抗癲癇藥（丙戊酸鈉、苯妥因鈉）、香豆素類、乙醇等223、藥物根據(jù)對(duì)胎兒危害的分類/級(jí)A類：動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害B類：對(duì)動(dòng)物胎仔無危害，但臨床未證實(shí)。多種常用藥屬此類，如紅霉素、地高辛等C類：對(duì)動(dòng)物胎仔致畸或殺胚胎，但對(duì)人缺乏研究資料，這類藥臨床選用最為困難D類：有一定資料表明對(duì)人類胎兒有害，但治療孕婦的疾病療效肯定，又無代替之藥，如苯妥英鈉及鏈霉素等X類：已證實(shí)對(duì)胎兒有害，為妊娠期禁用的藥物。如抗代謝藥、喹諾酮類等23CategoryD:

Humandataorstudiesexhibitpositiveevidenceofhumanfetalrisk，butpotentialbenefittoriskmaywarranttheuseofthedruginpregnantwomen.CategoryX:Fetalabnormalitiesandpositiveevidenceoffetalriskinhumansareavailablefromanimalorhumanstudiesorfrommarketingreports.Therisksofusingthisdrugfaroutweighthebenefits;thussuchdrugsshouldnotbeusedinpregnantwomen.254、致畸作用機(jī)制一方面，藥物或活性代謝物對(duì)生物大分子損傷決定了其致畸性：具親電子基團(tuán)和自由基的藥物及其活性代謝物，可與DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的靶位進(jìn)行親電子共價(jià)結(jié)合和自由基氧化應(yīng)激反應(yīng)，改變胚胎的DNA結(jié)構(gòu)、組分及功能，如染色體異常、非整倍體性，基因的錯(cuò)誤表達(dá)等另一方面，通過藥物從母體的排泄、活性中間體去毒性、抗活性氧細(xì)胞防護(hù)、生物大分子損傷修復(fù)等又決定了是否發(fā)生畸形26出生缺陷的成因遺傳因素，包括染色體和基因改變引起的占25%環(huán)境因素，包括物理、生物、化學(xué)因素引起的占10%遺傳和環(huán)境因素相互作用及原因不明者占65%29其他致畸機(jī)制

細(xì)胞周期被中止：如秋水仙堿和長春新堿對(duì)有絲分裂紡錘體的抑制作用DNA修復(fù)蛋白被抑制：如羥基脲和5-氟尿嘧啶引起烷化損傷的修復(fù)抑制介導(dǎo)基因表達(dá)：如維甲酸營養(yǎng)缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病能量缺乏或改變：如氰化物中斷末端電子滲透壓改變：如臺(tái)盼藍(lán)和高滲溶液30致畸機(jī)制研究：1.細(xì)胞凋亡與致畸效應(yīng)如P53基因依賴性凋亡、2A-腎上腺素受體依賴性凋亡介導(dǎo)的藥源性畸形胚胎正常發(fā)育時(shí)細(xì)胞凋亡受遺傳控制，并受嚴(yán)格的時(shí)空控制的細(xì)胞-細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)，它決定了許多組織的形態(tài)、類型和功能致畸劑可通過許多方式干擾細(xì)胞凋亡：對(duì)細(xì)胞的直接毒性，細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)改變，改變細(xì)胞對(duì)促有絲分裂、自身穩(wěn)定與退化刺激之間正常平衡的各種信號(hào)的敏感性312.熱休克蛋白(Hsp)與致畸效應(yīng)藥物等確能誘導(dǎo)動(dòng)物著床胚胎熱應(yīng)激反應(yīng)砷酸鈉可促進(jìn)高溫誘導(dǎo)的各種Hsp的產(chǎn)生水楊酸鈉、某些甾體激素、抗腫瘤藥可誘導(dǎo)熱應(yīng)激反應(yīng)；苯妥因和維甲酸可誘導(dǎo)Hsp合成但化學(xué)致畸劑誘導(dǎo)熱應(yīng)激反應(yīng)與致畸之間的關(guān)系仍末闡明。以下問題還有待論證：是否在1個(gè)或多個(gè)Hsp的表達(dá)高于某一閾值時(shí)，就會(huì)影響發(fā)育？Hsp可否作為某種信號(hào)啟動(dòng)凋亡并介導(dǎo)細(xì)胞周期改變？32畸胎學(xué)實(shí)驗(yàn)研究方法致畸危害的短期初篩系統(tǒng)水螅人工胚胎方法、爪蛙胚胎致畸實(shí)驗(yàn)、果蠅發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物整體致畸實(shí)驗(yàn)一般要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)受試物的代謝方式和胎盤解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與人類相近，且一胎多仔、孕期短、便于飼養(yǎng)、費(fèi)用低。目前多用鼠、兔觀察外觀、內(nèi)臟、骨骼有無畸形

致畸機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究方法細(xì)胞、器官組織、哺乳動(dòng)物胚胎培養(yǎng)33二、妊娠中、晚期用藥問題藥物致畸可能性減少藥物的不良影響主要表現(xiàn)為牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)等的發(fā)育及功能異常34三、妊娠期用藥原則（一）根據(jù)孕婦病情需要，選擇療效確實(shí)且對(duì)胎兒比較安全的藥物能用已證實(shí)安全有效的藥物就不用尚未肯定對(duì)胎兒是否會(huì)造成不良影響的藥物。有療效肯定的老藥避免用新藥能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥早期妊娠用藥多考慮致畸影響，盡量避免用C、D類藥物，中晚期妊娠用藥多考慮毒副作用35（二）恰當(dāng)掌握用藥劑量、時(shí)間和途徑用量不宜太大，以最小有效劑量為原則療程不宜太長，病情控制即停藥根據(jù)需要選擇用藥途徑，母體能局部用藥的就避免全身用藥（三）妊娠晚期、分娩期用藥要考慮到藥物對(duì)新生兒的影響如4h內(nèi)可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免新生兒呼吸抑制36（四）慎重決定終止妊娠問題已用過對(duì)胎兒有不良影響藥物的孕婦，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、用量、用藥時(shí)間長短及用藥時(shí)胚胎或胎兒所處時(shí)期綜合判斷一般孕早期用過明顯致畸藥物者，應(yīng)考慮終止妊娠。如需繼續(xù)妊娠，應(yīng)作產(chǎn)前診斷37TheprinciplesofdrugtherapyAvoiddrugswheneverpossibleandattemptnon-drugtreatmentfirst.Avoidalldrugsinthefirsttrimesterwhereverpossible.Drugsshouldbegiveninthelowesteffectivedosefortheshortestperiodifpossible.Selectdrugsthathaveanestablishedsafetyproavoidthosethathavenotbeenusedextensivelyinpregnantwomen.38第5節(jié)妊娠期常用藥物一、抗感染藥物1、抗生素和合成抗菌藥大部分屬A類和B類已明確對(duì)胎兒危害較大者如卡那霉素、鏈霉素、四環(huán)素、氯霉素、磺胺類、呋喃妥因，孕期不宜用2、抗霉菌藥

克霉唑、制霉菌素、兩性霉素，未見對(duì)胎兒有不良影響咪康唑?qū)?dòng)物致畸，為C類，慎用灰黃霉素可致連體雙胎，孕期一般不用393、抗寄生蟲藥

甲硝唑(滅滴靈，metronidazole)對(duì)動(dòng)物有致畸作用，但幾十年來臨床應(yīng)用，無明確致畸報(bào)導(dǎo),認(rèn)為是安全的藥物(B類)氯喹為首選抗瘧藥物，C類奎寧致畸作用較肯定，為D類，孕期禁用4、抗病毒藥物

病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)等可用于重癥全身性病毒感染40二、強(qiáng)心和抗心律失常藥洋地黃類、奎尼丁、利多卡因等對(duì)胎兒安全三、抗高血壓藥-受體阻斷劑：拉貝洛爾可用，其它慎用受體阻斷藥哌唑嗪對(duì)孕婦及胎兒的安全性缺乏證明，孕期一般不選用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均為C類藥，孕期慎用；國外應(yīng)用較多卡托普利可致畸和致胎兒生長遲緩，不用利尿劑：噻嗪類有致畸可能，D類，不用41四、抗驚厥藥水合氯醛：常用，未發(fā)現(xiàn)不良作用硫酸鎂：產(chǎn)科常用于先兆子癇及子癇，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有不良影響，但須嚴(yán)格掌握劑量靜脈給藥：負(fù)荷量，25%硫酸鎂16ml溶于25%葡萄糖液10ml，緩慢靜注(≥5min)，繼以25%硫酸鎂60ml溶于10%葡萄糖液1000ml靜滴，以1g/h為宜，最快不超過2g/h，總量控制在20-25g/d42硫酸鎂的毒性反應(yīng)過量可抑制心肌收縮和呼吸，危及生命正常孕婦血清鎂離子：0.75-1.0mmol/L治療有效血鎂濃度：1.7-3.0mmol/L血清鎂濃度達(dá)3.5-5.0mmol/L時(shí)膝反射消失出現(xiàn)中毒癥狀血Mg2+濃度達(dá)5.5-7.0mmol/L時(shí)全身肌張力減低，呼吸抑制>7.5mmol/L時(shí)心跳停止43硫酸鎂治療注意事項(xiàng)用藥前及用藥中均應(yīng)密切觀察病人，有條件者應(yīng)監(jiān)測血鎂濃度指導(dǎo)用藥定時(shí)檢查膝反射，膝反射必須存在呼吸必須大于16次/min尿量不少于25ml/h，24h尿量應(yīng)大于600ml治療時(shí)須備好鈣劑解毒。出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)，立即靜注10%葡萄糖酸鈣10ml，吸氧、人工呼吸等搶救44五、平喘藥一般治療哮喘的藥物孕期仍可繼續(xù)應(yīng)用特布他林(Terbutaline)為B類藥哮喘急性發(fā)作時(shí)，皮下注射腎上腺素1∶1000溶液0.3-0.5ml，對(duì)胎兒很少有不良影響六、降糖藥口服降糖藥：禁用！胰島素：必用！為B類，安全性大，不能通過胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無致畸作用45七、止吐藥吩噻嗪類如氯丙嗪及異丙嗪為C類，慎用美克洛嗪(meclozine)及賽克利嗪(cyclizine)為B類藥八、腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍屬B類藥地塞米松為C類藥，實(shí)驗(yàn)表明小鼠腭裂發(fā)生率增加，但在人類未發(fā)現(xiàn)有致畸作用可的松為D類，禁用46九、性激素類藥孕期用雄性激素和女性激素可致性別異化炔孕酮可引起腰骶聯(lián)合、VACTEL畸形己烯雌酚在孕3個(gè)月內(nèi)使用，可使女嬰在成年后發(fā)生陰道腺癌；孕18W前使用，可引起胎兒子宮、輸卵管異常，發(fā)生率高達(dá)25%。也可引起男性胎兒生殖道缺陷孕酮不足所致習(xí)慣性流產(chǎn)可用天然孕激素，黃體酮保胎劑量不易過大，時(shí)間不宜過長47孕期避免使用鎮(zhèn)痛藥：可致胎兒成癮及發(fā)育障礙，出生后可出現(xiàn)戒斷癥狀度冷?。貉獫庠诮o藥后2-3h達(dá)高峰，分娩期應(yīng)用要控制胎兒在藥后1h內(nèi)或4h后娩出最好手術(shù)產(chǎn)一般選擇局麻十、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的使用：48第6節(jié)哺乳期臨床用藥概述母乳喂養(yǎng)非常普及哺乳期用藥有可能影響乳汁分泌和排出，更主要的是可能影響乳兒藥物對(duì)乳兒的影響主要取決于兩方面：藥物分布到乳汁的量乳兒攝取母乳的量49在新生兒體內(nèi)，游離型藥物較多，而肝、腎對(duì)藥物的代謝及排泄能力低，易致藥物蓄積中毒。如果哺乳期需要用藥，應(yīng)選擇比較安全的藥，同時(shí)要掌握適應(yīng)癥，適時(shí)適量應(yīng)用(應(yīng)在嬰兒哺乳后即下次哺乳前3-4h用藥)50影響乳汁中藥量的因素凡能入母血的藥，均可進(jìn)入乳汁，但大多只有攝入量的1-2%或更低藥物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含量等都影響其進(jìn)入乳汁分子量小、脂溶性高且呈弱堿性者乳汁中含量高不同藥物在乳汁中的含量差異很大，如甲硝唑?yàn)檠獫獾?0%，而頭孢菌素類僅為其血濃的25%以下、嗎啡則高于血濃51哺乳期應(yīng)禁用的藥物抗甲狀腺藥：硫氧嘧啶類可致乳兒甲狀腺腫和粒細(xì)胞減少或缺乏；放射性碘抑制乳兒甲狀腺功能成癮性鎮(zhèn)痛藥：抑制乳兒呼吸中樞，使乳兒成癮，也可產(chǎn)生戒斷癥狀鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮可使乳兒出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、昏睡、體重下降和高鐵血紅蛋白血癥抗癲癇藥：苯妥因鈉和苯巴比妥可使乳兒出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥、全身淤斑、嗜睡和虛脫等52抗精神病藥：吩噻嗪類可致乳兒昏睡；鋰鹽可致乳兒低體溫、青紫抗菌藥：多數(shù)都禁用(致乳兒過敏和耐藥）；氯霉素抑制乳兒骨髓；四環(huán)素使牙齒變污；甲硝唑損害血液和神經(jīng)系統(tǒng)；萘啶酸致溶貧；異煙肼致肝中毒等抗瘧藥：乙胺嘧啶引起乳兒嘔吐、骨髓抑制、血小板減少利尿藥：氯噻酮對(duì)乳兒有利尿作用；氫氯噻嗪致乳兒血小板減少抗腫瘤藥：毒性大，絕對(duì)禁用53CasestudyA28-year-oldwomanwithabipolarillnessiscurrentlytakinglithium800mg/dforprophylaxis.Shehasdecidedtohaveachildbutisconcernedaboutthepossibilityofbirthdefectsduetolithiumexposureduringpregnancy.54QuestionsWhatrisksareassociatedwithlithiumtreatmentduringpregnancy?Howcantheserisksbeminimized?Whatothermonitoringisindicated?55AnswersLithiumexposureduring1sttrimestermaydoubletheriskofbirthdefects.Inparticular,lithiumisassociatedwithEbstein’sanomaly,ararecongenitalheartdefect.Lithiumexposurethroughoutpregnancycancauseneonatalgoitre,andlithiumtoxicitycanoccurintheneonateasaresultofplacentaldrugtransfer.Theinitialinformationusedtoestimatetheteratogenicriskoflithiumwasderivedfrompotentiallybiasedretrospectivereportswherethenumberofnormaloutcomesfollowinglithiumexposurewerenotreliablyknown.56Morerecentretrospectivestudies,whereeachpregnancywasfollowedthroughoutgestationandpostnatally,haveconsistentlydemonstratedamuchlowerteratogenicrisk.Itisestimatedthatabout95%ofpregnancieswherelithiumexposurehasoccurredwillhaveanormaloutcome.Thedecisiontocontinuelithiumtreatmentduringpregnancydependsontheseverityoftheillness.Poorlycontrolledillnesspresentssignificantriskstobothmotherandfetus.572.Thereareanumberofpossibilities.Iftheclinicalsituationallows,thelithiumcouldbegraduallytaperedandstoppedpriertoconception.Alternatively,thelithiumcanbecontinuedatthelowesteffectivedoseandstoppedimmediatelythepregnancyisdiagnosedinordertomin