腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Chapter35AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素類藥物AdrenocorticalHormones簡介1.生理來源3.藥用制劑:用皂苷元人工半合成2.化學結構及構效關系1.腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮mineralocorticoids：

aldosterone

束狀帶78%:糖皮質(zhì)激素:氫化可的松、可的松g1ucocorticoidshydrocortisonecortisone

網(wǎng)狀帶7%:性激素sexhormones

髓質(zhì):釋放腎上腺素2.化學結構及構效關系?生理功能基團?糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素區(qū)別?構效關系：抗炎作用增強水鹽作用減弱deoxycortonehydrocortisonecortisoneprednisonedexamehtasoneprednisolonetriamcinolonealdosteronefluocinoloneStructuralformulasofcommonlyusedcorticoteroids3.藥用制劑:用皂苷元人工半合成為了提高糖皮質(zhì)激素的臨床療效，藥學工作者對甾核的結構進行不斷改造，已獲得了多種新型高效的藥物。

臨床常用的糖皮質(zhì)激素多為用皂苷元人工半合成【生理效應與對物質(zhì)代謝的影響】生理劑量，主要影響物質(zhì)代謝過程1.糖代謝：升高血糖2.蛋白質(zhì)代謝：抑制蛋白質(zhì)合成3.脂肪代謝：促進脂肪分解，重新向心分布4.核酸代謝

：誘導合成某種特殊的mRNA，轉錄出一種抑制細胞膜轉運功能的蛋白質(zhì)

5.水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，可保鈉排鉀。

6.對抗應激環(huán)境和惡性刺激的適應作用

【藥理作用】超生理劑量（大劑量）1.抗炎作用（最主要、最重要）作用特點：(1)作用強大(2)抑制各種原因炎癥(3)抑制炎癥不同階段表現(xiàn)為：增強機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應炎癥介質(zhì)：細胞活化,血管擴張,滲出急性炎癥

白三稀（LT)前列腺素（PG)緩激肽血小板活化因子（PAF)NO細胞因子：決定炎癥性質(zhì)與持續(xù)時間慢性炎癥

白介素1（IL-1)腫瘤壞死因子（TNF-)巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-3,4,5,6,81.抗炎作用

炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬等反應，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀；

炎癥后期：可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。

必須注意，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應也是組織修復的重要過程，故glucocorticoids在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復功能，可導致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合。Fig.35-3Theglucocorticoidreceptor.Fig.35-4Themolecularmechanismsoftheactionofglucocorticoid.Glucocorticoids抗炎作用機制(1)GCS與靶細胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結合;(2)未活化GR-HSP90與GCS結合后,釋放HSP90而活化從而進入細胞核.(3)

GCS-GR與靶基因啟動子序列中糖皮質(zhì)激素反應元件(GRE)結合.Glucocorticoids抗炎作用機制總結

GCS與靶細胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結合,使HSP90釋放,GR活化,GCS-GR復合物進入核內(nèi)與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應元件(nGRE或+GRE)結合,通過增加或減少基因轉錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié),如對細胞因子,炎癥介質(zhì)及NO合成酶的影響.炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過程,細胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮質(zhì)激素對急性和慢性炎癥都有強大作用.Glucocorticoid的快速效應機制

大劑量glucocorticoid的抗過敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生，這顯然與其基因效應不符合?，F(xiàn)已證明細胞膜上還有類固醇受體，glucocorticoid的快速非基因效應與細胞膜類固醇受體密切相關。目前這一受體的主要結構已清楚，并已被克隆。對glucocorticoid快速效應及膜受體的新認識，使激素的作用機制得到了新闡明，也為臨床應用提供了更好的理論依據(jù)。

與GCS抗炎作用有關其他機制(1)穩(wěn)定溶酶體膜和肥大細胞膜(2)增強血管對兒茶酚胺的敏感性(3)抑制成纖維細胞DNA合成（一）抗炎作用（二）免疫抑制與抗過敏作用

（重要）

能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害。能抑制組織器官的移植排異反應，對于自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。

【藥理作用】作用機制(1)抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理；(2)抑制淋巴細胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細胞破壞、解體，也可使淋巴細胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細胞數(shù)減少；(3)誘導淋巴細胞凋亡。

(4)干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；(5)干擾補體參與的免疫反應。(6)抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表達。作用機制

1.穩(wěn)定溶酶體膜(membraneoflysosome)，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor，MDF)的形成。2.降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學恢復正常；3.增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；4.提高機體對細菌的耐受能力。（四）其他作用

1.退熱作用：有迅速而良好的退熱作用

2.對血液和造血系統(tǒng)的影響

能刺激骨髓造血功能可使血中性粒細胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；可使淋巴組織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯減少。骨質(zhì)疏松是應用glucocorticoids必須停藥的重要指征之一。3.對骨骼的影響-——骨質(zhì)疏松

抑制成骨細胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導致骨質(zhì)疏松癥?？纱龠M鈣自尿中排泄，使骨鹽減少

4.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

能影響認知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時易發(fā)生驚厥。

5.對胃腸道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲，促進消化。由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細胞更換率減低，使胃黏膜自我保護與修復能力削弱。長期應用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險。

脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收?？煞植加谌?，以肝中含量最高主要在肝臟生物轉化代謝物主要由尿中排泄

【體內(nèi)過程】Table35-1RelativePotenciesandEquivalentDosesofRepresentativeGlycocorticoids

【臨床應用】（一）替代治療

（二）嚴重感染或炎癥

1.Glucocorticoid的應用原則必須限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重，并伴有中毒或休克癥狀嚴重的急性感染的危重患者。大劑量應用glucocorticoid?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過危險期。但當嚴重病毒感染(如嚴重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機體構成嚴重威脅時，須用glucocorticoid迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；

2.對病毒性感染一般不主張應用glucocorticoid.3.對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應用glucocorticoid，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。自身免疫性疾?。菏侵饕幬?，抑制免疫反應有助于緩解癥狀過敏性疾?。嚎勺鬏o助治療

（三）自身免疫性疾病和過敏性疾病

Parallelingtheirextensivetherapeuticvalue,glucocorticoidsandtheiractivederivativesalsoproduceanumberofserioussideeffects.（六）腎臟疾病

對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的療效。首選藥物

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。（五）呼吸系統(tǒng)疾病適用于各種休克，有助于患者度過危險期。對感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用

（四）休克（八）血液病

對急性淋巴細胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細胞性白血病，有較好的療效；對再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥和血小板減少癥也有效

心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴重心肌梗死、完全性房室傳導阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等（七）心血管系統(tǒng)疾?。ㄊ┭劭萍膊?/p>

局部用于眼前部的炎癥如結膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效對于眼后部炎癥如脈絡膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥

（九）皮膚病對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。

【不良反應】（一）長期、大劑量應用引起的不良反應二大方面：●長期、大劑量引起●停藥引起1.物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂

長期大量應用可出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀。一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些癥狀。

Glucocorticoid由于抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷患者的傷口愈合。在兒童可因抑制生長激素的分泌而造成負氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。

Glucocorticoid可抑制機體的免疫功能，且無抗菌作用，故長期應用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復燃。

由于用glucocorticoid時患者往往自我感覺良好，掩蓋感染發(fā)展的癥狀，應用過程中必須提高警惕，必要時需與有效的抗菌藥合用，特別注意對潛在結核病灶的防治。

2.誘發(fā)或加重感染3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥

Gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍。長期使用時可使胃或十二指腸潰瘍加重。在合用其他有胃刺激作用的藥物（如aspirin、indometacin、butazolidin）時更易發(fā)生此副作用。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。

長期應用glucocorticoid，由于可導致鈉、水潴留和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化

4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應用glucocorticoid治療中嚴重的合并癥。肋骨與及脊椎骨具有高度的梁柱結構，通常受影響最嚴重。

發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補充維生素D（vitaminD），鈣鹽和蛋白同化激素等。

5.骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折

Glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。如欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又如神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外，glucocorticoid也可能誘發(fā)癲發(fā)作。6.神經(jīng)精神異常

Glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。Glucocorticoid還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。7.白內(nèi)障和青光眼

（二）停藥反應1.藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全

2．反跳現(xiàn)象

1.藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全

由于外源性glucocorticoid反饋性抑制腺垂體促皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，使內(nèi)源性皮質(zhì)激素釋放減少及腎上腺皮質(zhì)萎縮。停藥后，腺垂體分泌ACTH的功能一般需3~5個月才恢復，腎上腺皮質(zhì)功能的恢復約需6月~9個月或更長，因而從減量到停藥需經(jīng)過較長過程，不能驟然停藥或減量過快。在撤藥過程中或停藥后一段時間內(nèi)，若遇到感染、創(chuàng)傷和大手術等應激情況，有些病人可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力和低血壓，甚至休克，需及時補充glucocorticoid。2．反跳現(xiàn)象

Glucocorticoid突然停藥或減量過快可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象而致原病復發(fā)或惡化，其原因是患者對glucocorticoid產(chǎn)生了依賴性，或glucocorticoid用量不足病情尚未控制所致。出現(xiàn)反跳現(xiàn)象常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。

（三）禁忌證

(1)腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥；(2)當感染缺乏有效對因治療藥物時；(3)病毒感染；(4)活動性消化性潰瘍；(5)新近做過胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期；(6)中度以上糖尿??；(7)嚴重高血壓；(8)妊娠初期和產(chǎn)褥期。當適應證和禁忌證并存時，應全面分析，權衡利弊，慎重決定。一般來說，當病情危急時，雖有禁忌證存在，又非使用激素不可時，可考慮使用，而當危急情況一旦過去，即應盡早停藥或減量?！居梅隘煶獭浚ㄒ唬┐髣┝客粨舣煼?/p>

（二）一般劑量長期療法

（三）小劑量替代療法

（四）隔日療法

第二節(jié)皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（