張菁兒童狼瘡性腎炎的診斷與治療

本指南的制定主要依據(jù)1997年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)及我國中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案），結(jié)合檢索查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。鑒于目前國內(nèi)外對于兒童LN診斷和治療的循證研究不多，本指南的制定更多的是結(jié)合國內(nèi)外臨床的實踐經(jīng)驗，以期為我國兒科臨床醫(yī)師提供有關(guān)中國兒童LN的規(guī)范化診斷和治療。

第1頁/共79頁第一頁，共80頁。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）患兒具有腎損害表現(xiàn)者，即為狼瘡性腎炎（LN）。狼瘡性腎炎的定義第2頁/共79頁第二頁，共80頁。腎臟是兒童SLE受損的主要靶器官，兒童SLE中腎臟受累比成人更為常見。2008年我國19家醫(yī)院的調(diào)查經(jīng)腎穿刺病理證實的647例兒童LN，診斷年齡為1.2～18歲。其中男女之比為1：3.2。兒童LN的臨床表現(xiàn)可從輕度腎小球腎炎直至突發(fā)性腎衰竭。50%～70%的SLE病程中會出現(xiàn)臨床腎臟受累，臨床表現(xiàn)可以是無癥狀性蛋白尿和（或）血尿、急性腎炎綜合征、急進(jìn)性腎炎、慢性進(jìn)展性腎炎、腎病綜合征和終末期腎。臨床表現(xiàn)第3頁/共79頁第三頁，共80頁。我國2001年～2005年的兒童SLE調(diào)查顯示，73％出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀，其中40％為腎病綜合征，30％為腎小球腎炎，20％伴有血尿素氮升高，10％伴有高血壓。值得注意的是，與各種原發(fā)性腎小球腎炎比較，狼瘡性腎炎（LN）更易發(fā)生腎小管間質(zhì)性損傷，引起相應(yīng)的功能障礙。LN對SLE預(yù)后影響甚大，腎衰竭是SLE的主要死亡原因之一。許多研究表明，即使患兒沒有明顯的臨床表現(xiàn)，腎臟病變也可能已經(jīng)相當(dāng)嚴(yán)重，因此及時腎活檢、全面評價腎臟損害程度對于制定治療方案、預(yù)測預(yù)后等方面意義重大。臨床表現(xiàn)第4頁/共79頁第四頁，共80頁。LN的診斷

第5頁/共79頁第五頁，共80頁。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合目前腎損傷早期指標(biāo)：狼瘡患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎：LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)第6頁/共79頁第六頁，共80頁。

珠海會議標(biāo)準(zhǔn)①尿蛋白定量＞0.15g/24h或＞4mg/(kg·h)。②尿RBC＞5個/HPF（離心尿）。③腎功能異常[包括腎小球和（或腎小管）功能）]。④腎活檢異常。指南標(biāo)準(zhǔn)①尿蛋白檢查滿足以下任一項者：1周內(nèi)3次尿蛋白陽性；24h尿蛋白定量＞150mg；1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；②尿RBC＞5個/HPF（離心尿）；③腎功能異常：包括腎小球和（或）腎小管功能；④腎活檢異常。第7頁/共79頁第七頁，共80頁。珠海會議分型（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型：（2）急性腎炎型：（3）腎病綜合征型：（4）急進(jìn)性腎炎型：（5）慢性腎炎型。（6）腎小管間質(zhì)損害型：（7）亞臨床型。LN的臨床分型

指南分型（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型：（2）急性腎炎型：（3）腎病綜合征型：（4）急進(jìn)性腎炎型：（5）慢性腎炎型。（6）腎小管間質(zhì)損害型：（7）亞臨床型：無臨床表現(xiàn)，腎病理損害。第8頁/共79頁第八頁，共80頁。

目前推薦以國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003年版作為LN腎小球損害的評價基礎(chǔ)，已經(jīng)在臨床上得到認(rèn)可。該版LN的病理分類從病變范圍的局灶性或彌漫性、病變分布的節(jié)段性(S)或球性(G)及病變性質(zhì)的活動性或慢性指標(biāo)三維角度對LN作出評估。

LN的腎小球病理分型

第9頁/共79頁第九頁，共80頁。

與WHO1982年版分類的不同主要在于：①排除腎活檢標(biāo)本光鏡、熒光和電鏡檢查均正常者。②Ⅱ型明確規(guī)定兩個排除標(biāo)準(zhǔn)：一是如果光鏡發(fā)現(xiàn)任何內(nèi)皮下沉積就應(yīng)歸入Ⅲ型或Ⅳ型；二是如果存在任何球性或節(jié)段性硬化應(yīng)歸入Ⅲ型或Ⅳ型。③Ⅲ型和Ⅳ型LN強調(diào)了活動性病變和非活動性病變，Ⅳ型還同時強調(diào)節(jié)段性病變和球性病變。④Ⅴ型可伴有不同程度的系膜病變，但不再有Ⅴ＋Ⅱ亞型；當(dāng)混有Ⅲ型和Ⅳ型病變時，直接診為Ⅴ＋Ⅲ和Ⅴ＋Ⅳ。⑤明確了VI型LN的標(biāo)準(zhǔn)為≥90%的腎小球表現(xiàn)為球性硬化者，而50%～90%的腎小球出現(xiàn)硬化者仍屬Ⅳ型LN,這意味著此類患兒仍具有藥物治療機會。

第10頁/共79頁第十頁，共80頁。腎小管上皮細(xì)胞核固縮腎小管細(xì)胞壞死腎小管細(xì)胞扁平腎小管腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞腎小管萎縮腎間質(zhì)炎癥腎間質(zhì)纖維化

在進(jìn)行病理診斷時應(yīng)注明腎小管萎縮、腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤和纖維化的程度和比例。LN的腎小管病理損害

第11頁/共79頁第十一頁，共80頁。

急性腎小管間質(zhì)腎炎：以腎小管損傷為主要表現(xiàn)，此型為孤立的腎小管間質(zhì)改變、而與SLE相關(guān)的腎小球病變輕微，出現(xiàn)與腎小球病變程度不相應(yīng)的較嚴(yán)重球外病變。

寡免疫性狼瘡腎炎：主要與ANCA相關(guān)血栓性微血管病：主要與aPA相關(guān)LN的特殊病理類型

第12頁/共79頁第十二頁，共80頁。狼瘡性血管病變：表現(xiàn)為免疫復(fù)合物（玻璃樣血栓、透明血栓）沉積在微動脈腔內(nèi)或/葉間動脈，也稱非炎癥壞死性血管病。血栓性微血管?。号c狼瘡性血管病變在病理及臨床表現(xiàn)上相似，其鑒別要點為存在纖維素樣血栓。壞死性血管炎：動脈壁有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有纖維樣壞死。微動脈纖維化：微動脈內(nèi)膜纖維樣增厚不伴壞死、增殖或血栓形成。LN的血管病理損害

第13頁/共79頁第十三頁，共80頁。增生性LN的活動指數(shù)（AI）和慢性指數(shù)（CI）：對增生性LN在區(qū)分病理類型的同時，還應(yīng)評價腎組織的AI和CI，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。AI值越高是積極給予免疫抑制劑治療的指征。CI值的高低則決定病變的可逆程度與遠(yuǎn)期腎功能。一般來說，AI＞7分，CI＞3分的患者預(yù)后不佳。目前推薦參照美國NIH的半定量評分方法。增生性LN的活動指數(shù)和慢性指數(shù)第14頁/共79頁第十四頁，共80頁。病變積分12

3活動性病變

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生（細(xì)胞數(shù)/腎小球）白細(xì)胞浸潤（個/腎小球）核碎裂（%）*纖維素樣壞死（%）*內(nèi)皮下透明沉積物（白金耳，%）微血栓（%）細(xì)胞性新月體（%）*間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤（%）動脈壁壞死或細(xì)胞浸潤120-1502＜25＜25＜25＜25＜25＜25151-2302-525-5025-5025-5025-5025-5025-50如有計2分＞230＞5＞50＞50＞50＞50＞50＞50慢性化病變腎小球球性硬化（%）纖維性新月體（%）腎小管萎縮（%）間質(zhì)纖維化（%）小動脈內(nèi)膜纖維化（%）＜25＜25＜25＜2525-5025-5025-5025-50如有計2分＞50＞50＞50＞50第15頁/共79頁第十五頁，共80頁。LN的治療第16頁/共79頁第十六頁，共80頁。治療原則：1．伴有腎損害癥狀者，盡早行腎活檢以利治療方案的確定。2．積極控制狼瘡活動。3．堅持長期、正規(guī)治療，盡可能減少藥物副作用，加強隨訪。狼瘡性腎炎的治療第17頁/共79頁第十七頁，共80頁。1．根據(jù)臨床表現(xiàn)，參考病理類型制定方案。（1）表現(xiàn)為孤立性血尿和（或）蛋白尿者，僅參考病例Ⅱ型或Ⅲ型輕度給予治療。（2）表現(xiàn)為急性腎炎、腎病綜合征者，可參照病理Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型治療。（3）表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎者，參考病理Ⅳ型治療，并首選甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊。狼瘡性腎炎的治療第18頁/共79頁第十八頁，共80頁。2．根據(jù)病理分型治療Ⅰ型、Ⅱ型：一般認(rèn)為，伴有腎外癥狀者，予SLE常規(guī)治療；當(dāng)尿蛋白>1.0g/d時，加用中、小劑量的潑尼松治療，并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程。Ⅲ型：可予中、小劑量的潑尼松治療，并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程;腎損癥狀重、明顯增生性病變者，參照Ⅳ型治療。狼瘡性腎炎的治療第19頁/共79頁第十九頁，共80頁。Ⅳ型：分誘導(dǎo)和維持兩階段。誘導(dǎo)緩解階段：共6個月，首選糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療。潑尼松1.5～2mg/（kg·d），6～8周，根據(jù)治療反應(yīng)緩慢減量。CTX靜脈沖擊有2種方法可選擇：①750mg/（m2·次），每月1次，共6次。②8～12mg/（kg·d），每2周連用2天，總劑量150mg/kg。狼瘡性腎炎的治療第20頁/共79頁第二十頁，共80頁。腎臟增生病變顯著或疾病暴發(fā)時需給予環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合甲潑尼龍沖擊。甲潑尼龍沖擊15～30mg／(kg·d)，最大劑量不超過1g/d，3d為1療程，根據(jù)病情可間隔3～5d重復(fù)1～2個療程。嗎替麥考酚酯(MMF)可做為CTX的誘導(dǎo)替代藥物，在不能耐受CTX治療、病情反復(fù)或CTX治療無效情況下，可換用MMF，本指南推薦兒童MMF劑量20～30mg/（kg·d）。小劑量開始，逐漸加量，持續(xù)1～3年。狼瘡性腎炎的治療第21頁/共79頁第二十一頁，共80頁。維持治療階段：至少2～3年。在完成6個月的誘導(dǎo)治療后呈完全反應(yīng)，停用環(huán)磷酰胺，潑尼松逐漸減量至隔日0.25mg/kg口服，維持至少2年；硫唑嘌呤（AZA）1.5～2mg/（kg·d）(一次或分次服用)；或嗎替麥考酚酯(MMF)。初治6個月非完全反應(yīng)，繼續(xù)用環(huán)磷酰胺每3月沖擊1次，至LN緩解達(dá)1年；

第22頁/共79頁第二十二頁，共80頁。NIH標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)期（第0-6個月）：CTX750mg/m2，每月1次，加潑尼松1mg/（kg·d），緩慢減量至15mg/d。維持期（第6-24個月）：CTX750mg/m2，每3個月1次，加潑尼松10mg/d。維持期（第24-48個月）：潑尼松10mg/d，加AZA2mg/（kg·d）。第23頁/共79頁第二十三頁，共80頁。此方案CTX長期靜脈注射與短期CTX靜脈6個月方案比較，腎病變復(fù)發(fā)率明顯降低，治療后60個月的緩解率分別為87%和40%（P＜0.001），但生殖腺毒性較大，持續(xù)性閉經(jīng)發(fā)生率較高，64%vs17%，P=0.03,嚴(yán)重感染的發(fā)生率較高。第24頁/共79頁第二十四頁，共80頁。歐洲方案誘導(dǎo)期：CTX500mg/2周，3個月。維持期：最后一次CTX后2周開始，AZA2-2.5mg/（kg·d），或MMF2g/d。激素：MP750mg/d，IV，3天后，改潑尼松0.5-1mg/（kg·d），1個月后緩慢減量至5-7.5mg/d，維持使用3年。第25頁/共79頁第二十五頁，共80頁。歐洲的這個關(guān)于成人LN的隨機對照研究提出不同的誘導(dǎo)緩解方案，即小劑量的CTX沖擊療法，每次500mg，每兩周一次，共6次，后用硫唑嘌呤后續(xù)維持。與大劑量沖擊療法比較，兩組病人的緩解率沒有顯著性差別，但是小劑量沖擊治療組的副作用發(fā)生率明顯減低。隨訪73個月，兩組之間ESRD發(fā)生率和血清肌酐水平也沒有顯著性差異。第26頁/共79頁第二十六頁，共80頁。注意事項：①急性腎衰竭者，當(dāng)肌酐清除率（Ccr）＜20mL/min·1.73m2時，可在甲潑尼龍沖擊獲得緩解后，再行CTX沖擊。沖擊時應(yīng)充分水化（每日入量＞2000mL/m2）。②近2周內(nèi)有過嚴(yán)重感染，或WBC＜4×109/L，或?qū)TX過敏，或2周內(nèi)用過其它細(xì)胞毒藥物等免疫抑制劑應(yīng)慎用CTX。③由于兒童SLE發(fā)病高峰在11～15歲，CTX可導(dǎo)致性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，治療前應(yīng)考慮青春期發(fā)育的問題。環(huán)磷酰胺第27頁/共79頁第二十七頁，共80頁。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)：治療狼瘡性腎炎有效，能夠有效的控制IV型LN活動，近年開始用于維持治療，劑量為20～30mg/(kg.d)，分2次口服。亦有MMF用于狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療階段的報道，其使用劑量各家報道不一。關(guān)于在誘導(dǎo)階段和維持階段是否需要使用不同的劑量、最大緩解率以及維持階段需要治療多長時間還有待進(jìn)一步研究。嗎替麥考酚酯第28頁/共79頁第二十八頁，共80頁。Ⅴ型：臨床表現(xiàn)為蛋白尿者，加用環(huán)孢霉素或環(huán)磷酰胺較單獨糖皮質(zhì)激素治療者效果好，也有激素加用雷公藤或苯丁酸氮芥治療有效的報道。合并增生性病變者，按病理Ⅳ型治療。近有報道針對Ⅴ＋Ⅳ型患者采取潑尼松+MMF+FK506的多靶點聯(lián)合治療有效。

狼瘡性腎炎的治療第29頁/共79頁第二十九頁，共80頁。Ⅵ型：具有明顯腎功能不全者，予以腎替代治療（透析或腎移植），其生存率與非狼瘡性腎炎的終末期腎病患者無差異。如果同時伴有活動性病變，仍應(yīng)當(dāng)給予潑尼松和免疫抑制劑治療。狼瘡性腎炎的治療第30頁/共79頁第三十頁，共80頁。值得指出的是，腎臟病變的分類只是一個相對的概念，病人可以幾種病變合并存在，治療中要分清主次，同時兼顧。除上述治療方法外，還有雷公藤、來氟米特等其他免疫抑制劑用于維持治療，以及免疫重建、造血干細(xì)胞輸注等用于晚期難治患者的報道。血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白有助于改善機體內(nèi)環(huán)境，但對狼瘡性腎炎無改善作用。阿貝莫司有助于降低體內(nèi)抗-dsDNA水平，但其對腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚有待進(jìn)一步的多中心隨機對照臨床試驗的驗證。第31頁/共79頁第三十一頁，共80頁。免疫抑制劑的多靶點治療：

在LN的多種免疫抑制劑聯(lián)合用藥中，以作用于免疫發(fā)病機制不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，即多靶點治療。常用方案：潑尼松+MMF+FK506。誘導(dǎo)療程一般為6～9個月，對部分緩解者可延長至12個月。無論是Ⅴ+Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ、或是Ⅳ型，其療效均較MMF聯(lián)合激素或FK506聯(lián)合激素更優(yōu)越，而不良反應(yīng)較少。但對于兒科病例缺乏應(yīng)用的經(jīng)驗。其它療法

第32頁/共79頁第三十二頁，共80頁。多靶點治療LN，具有較單一種免疫抑制劑加糖皮質(zhì)激素治療更加優(yōu)越的特點：①不同藥物作用在不同靶點，可以起到協(xié)同治療作用。如：激素抗炎；MMF抗淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制單核細(xì)胞、控制血管炎，有效控制腎小球彌漫性增殖及局灶節(jié)段性病變；FK506抗淋巴細(xì)胞增殖、抑制IL-10及自身免疫性B細(xì)胞，有利于控制膜性病變。②各種藥物劑量減半，減少不良反應(yīng)及毒性。③FK506與MMF并用可以增加MMF的血藥濃度，提高療效。第33頁/共79頁第三十三頁，共80頁。靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（IVIG）：①對SLE本身具有免疫治療作用；②非特異性的抗感染作用；③對大劑量MP和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合沖擊治療所致的免疫力挫傷起到一定的保護(hù)作用。主要用于：①重癥SLE；②常規(guī)劑量的激素和（或）免疫抑制劑治療無效；③作為聯(lián)合治療的一部分；④并發(fā)嚴(yán)重感染；⑤頑固性血小板減少的長期治療。方法為：400mg/（kg·d），連用2～5d，以后酌情每月1次，或1g/（kg·d），1天內(nèi)滴入。其它療法第34頁/共79頁第三十四頁，共80頁。免疫吸附治療：綜合文獻(xiàn)免疫吸附治療SLE/LN適用于：①活動性SLE/LN或病情急性進(jìn)展者；②伴有狼瘡危象者；③難治性病例或復(fù)發(fā)者；④存在多種自身免疫性抗體者；⑤因藥物不良反應(yīng)而停藥病情仍活動者。值得注意的是，免疫吸附治療本身并不能替代激素和免疫抑制劑在LN治療中的重要地位。我們可以通過免疫吸附治療幫助患兒度過疾病的危險狀態(tài)或用來治療難治性病例。但與血漿置換一樣宜與糖皮質(zhì)激素和CTX沖擊治療聯(lián)合使用，以防止自身抗體反饋性合成增加，使病情反復(fù)。其它療法

第35頁/共79頁第三十五頁，共80頁。免疫吸附較血漿置換有如下優(yōu)點：①血漿置換選擇性差，而免疫吸附是抗原抗體特異性結(jié)合，選擇性高；②免疫吸附每次治療血漿量為血漿置換每次置換血漿量3倍以上，治療效果明顯增加；③血漿置換時患者的血漿要丟棄，每次治療要補充大量重要的凝血物質(zhì)、纖維蛋白原及白蛋白，其有效性和治療強度受到限制，而免疫吸附是將患者的血漿處理后重新輸回患者體內(nèi)，無血漿成分丟失，故其治療強度可以根據(jù)病情的需要進(jìn)行調(diào)整；④血漿置換需要輸入新鮮血漿，而免疫吸附不需要置換液，消除了通過血液制品傳染疾病的問題。第36頁/共79頁第三十六頁，共80頁。不定期隨診、不遵循醫(yī)囑、不規(guī)范治療和嚴(yán)重感染是兒童LN致死的重要原因。LN患兒在治療的誘導(dǎo)緩解階段，應(yīng)每月1次到?？崎T診復(fù)查，維持治療階段，病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)2～3個月1次。復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血沉、CRP、狼瘡相關(guān)抗體、補體等。隨訪

第37頁/共79頁第三十七頁，共80頁。近年來，由于加強了對病人的教育，以及診療水平的提高，LN的預(yù)后與過去相比已有顯著提高。診斷后經(jīng)正規(guī)治療，腎臟的5年存活率44%～93%。一般來說，AI＞7分，CI＞3分的患者預(yù)后不佳。死亡原因主要是伴有其他多臟器嚴(yán)重?fù)p害、感染、急進(jìn)性狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全、藥物（尤其是長期使用大劑量激素）的不良反應(yīng)等。預(yù)后

第38頁/共79頁第三十八頁，共80頁。①根據(jù)LN的病理分型、活動性與慢性化指標(biāo)；LN腎功能損害程度；是否合并存在其他系統(tǒng)或器官的損害及程度，從而制定出個體化治療方案。②不同腎臟組織病理類型對治療的反應(yīng)存在差異。腎小球膜性病變和血管炎樣病變對糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺療法反應(yīng)差?，F(xiàn)有治療方案對部分病人無效，仍需不斷探索新的治療方案。注意事項

第39頁/共79頁第三十九頁，共80頁。③復(fù)發(fā)率高。即使在一些獲得過完全緩解的病人中，仍有1／3病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。LN反復(fù)發(fā)作不僅使治療更加困難，而且還將導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化病變。兒童LN的病情進(jìn)展決定SLE的預(yù)后。經(jīng)有效治療臨床緩解的患兒仍需終生維持治療，包括一般治療和/或藥物治療，防止病情復(fù)發(fā)。④過度免疫抑制治療帶來的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，如嚴(yán)重感染和兒童性腺損害。注意事項

第40頁/共79頁第四十頁，共80頁。

兒童紫癜性腎炎的診治循證指南解讀

（著者：黃松明

李秋郭艷芳）解讀：馬青山第41頁/共79頁第四十一頁，共80頁。一、診斷方面二、治療方面三、隨訪方面第42頁/共79頁第四十二頁，共80頁。概念

壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病可累及全身多器官→本病是免疫復(fù)合物病。

IgA沉積是紫癜性腎炎的特點當(dāng)出現(xiàn)腎臟損害時，既往多稱其為紫癜性腎炎。

發(fā)生率20%～80%1%～15.7%發(fā)展至終末期腎病。第43頁/共79頁第四十三頁，共80頁。（一）腎外癥狀

1．皮疹全部病人均出現(xiàn)皮疹，出血性、對稱性，反復(fù)出現(xiàn)，可連續(xù)發(fā)作達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。

2．關(guān)節(jié)癥狀多發(fā)性關(guān)節(jié)腫痛，數(shù)日內(nèi)消退，不遺留關(guān)節(jié)變形。

3.胃腸道癥狀陣發(fā)性腹部絞痛，并發(fā)吐血、血便，誤診為急腹癥，合并腸套疊、腸梗阻和腸穿孔。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

5.循環(huán)系統(tǒng)

6.呼吸系統(tǒng)（二）腎臟癥狀孤立性血尿、肉眼血尿、大量蛋白尿、腎功能急劇惡化輕重不等第44頁/共79頁第四十四頁，共80頁。病因及機制至今仍未完全明確

與感染、過敏、變態(tài)反應(yīng)、藥物等有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)臨床上僅約25%病人發(fā)病前有過敏史，且缺乏確切證據(jù)；而在感染后誘發(fā)的病例更常見。有證據(jù)顯示，30%～50%的病人有前驅(qū)上呼吸道感染史，如微小病毒、鏈球菌感染等，提示本病可能與感染關(guān)系密切。

為避免引起對該病病因的誤解，本指南建議取消“過敏性”字樣，統(tǒng)一使用紫癜性腎炎（Henoch-Schonlenpurpuranephritis，HSPN）作為疾病診斷名稱。第45頁/共79頁第四十五頁，共80頁。（一）診斷

腎損害發(fā)生時間Narich等對20個中心1133例兒童紫癜性腎炎行系統(tǒng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，97%病人的腎損害發(fā)生在起病的6個月以內(nèi)。國內(nèi)關(guān)于腎臟受累時間的報道亦與其基本一致。因此，盡管有過敏性紫癜發(fā)病后一年或更長時間發(fā)生腎臟損傷的相關(guān)報道，對這類腎損害發(fā)生時間相對較久的患兒診斷需慎重，以免對其它腎臟疾病的漏診、誤診。

NarchiH.ArchDisChild,2005;90(9):916-20.第46頁/共79頁第四十六頁，共80頁。為進(jìn)一步規(guī)范臨床診斷，建議將診斷標(biāo)準(zhǔn)修改為：在過敏性紫癜病程6個月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿。

血尿：肉眼血尿或鏡下血尿RBC≥5/HP；蛋白尿：滿足以下任一項者①1周內(nèi)3次尿常規(guī)陽性；②24h尿蛋白定量＞150mg；③尿微量白蛋白高于正常值高限大量蛋白尿：尿蛋白(+++)～(++++),1周內(nèi)3次；24h尿蛋白定量≥50mg/kg。第47頁/共79頁第四十七頁，共80頁。尿微量蛋白檢測的意義紫癜性腎炎患兒可在尿常規(guī)或尿蛋白定量尚未出現(xiàn)異常時，尿微量蛋白排泄已增加；對過敏性紫癜患兒的回顧性分析亦發(fā)現(xiàn)，尿微量白蛋白可早期提示腎臟損害；指南制定時將尿微量白蛋白增高列為紫癜性腎炎的診斷指標(biāo)，以便早期診斷、早期治療。

雷曉燕，張宏，賽依帕，等.實用兒科臨床雜志，2003,18(1):32-33.第48頁/共79頁第四十八頁，共80頁。尿微量蛋白檢測的意義此外，一些研究顯示α1-MG、β2-MG、RBP(尿視黃醇結(jié)合蛋白)、NAG等尿微量蛋白或酶，亦可提示過敏性紫癜早期腎損害，這有待進(jìn)一步研究證實，以完善診斷標(biāo)準(zhǔn)。尿NAG酶、RBP、尿β2微球蛋白等作為腎小管早期損傷的指標(biāo)對臨床診斷亦有一定的價值，在實際工作中可同時予以參考。

第49頁/共79頁第四十九頁，共80頁。（二）臨床分型

1孤立性血尿或孤立性蛋白尿；2血尿和蛋白尿；3急性腎炎型；4腎病綜合征型；5急進(jìn)性腎炎型；6慢性腎炎型第50頁/共79頁第五十頁，共80頁。（三）病理分級

腎活檢病理檢查是判斷腎臟損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)

近年來對紫癜性腎炎的臨床及病理研究發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)損傷與紫癜性腎炎的療效及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，建議在已有病理分型基礎(chǔ)上，增加腎小管間質(zhì)損傷病理分級，以更好地指導(dǎo)治療及評估預(yù)后。PilleboutE,ThervetE,HillG,etal.JAmSocNephrol,2002,13(5):1271-1278.SzetoCC,ChoiPC,ToKF,etal.ModPathol,2001,14(7):635-640.第51頁/共79頁第五十一頁，共80頁。腎臟疾病的發(fā)展和預(yù)后不但與腎小球損害相關(guān)外，亦與腎小管間質(zhì)損害直接相關(guān)，且腎小管間質(zhì)的損傷較小球病變對預(yù)后更有評估價值。PilleboutE,ThervetE,HillG,etal.JAmSocNephrol,2002,13(5):1271-1278.SzetoCC,ChoiPC,ToKF,etal.ModPathol,2001,14(7):635-640.第52頁/共79頁第五十二頁，共80頁。ISKDC及2000年11月珠海會議制定的紫癜性腎炎的病理分級主要針對腎小球病變，未包括腎小管間質(zhì)改變。

現(xiàn)有治療方案對腎臟活動性病理損傷有明顯療效(如細(xì)胞增生、細(xì)胞及細(xì)胞纖維性新月體、間質(zhì)水腫伴單核細(xì)胞浸潤);對慢性病理損傷(包括纖維性新月體、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化)無明顯治療效果，而此類病變直接影響紫癜性腎炎的病程及預(yù)后。因此，為了更準(zhǔn)確地診斷紫癜性腎炎、評估療效及預(yù)后，本指南在現(xiàn)有病理分級基礎(chǔ)上，加入腎小管間質(zhì)病變分級。

NiaudetP,HabibRPediatrNephrol,1998,12(3):238-43.第53頁/共79頁第五十三頁，共80頁。1.腎小球病理分級

I級：腎小球輕微異常

II級：單純系膜增生，分為：a.局灶/節(jié)段；b.彌漫性

III級：系膜增生，伴有<50%腎小球新月體形成/節(jié)段性病變（硬化、粘連、血栓、壞死），其系膜增生可為：a.局灶/節(jié)段；b.彌漫性

IV級：病變同III級，50%～75%的腎小球伴有上述病變，分為：a.局灶/節(jié)段；b.彌漫性

V級：病變同III級，>75%的腎小球伴有上述病變，分為：a.局灶/節(jié)段；b.彌漫性

VI級：膜增生性腎小球腎炎第54頁/共79頁第五十四頁，共80頁。2.腎小管間質(zhì)病理分級按小管萎縮程度和間質(zhì)是否受累分為(-)~(++++)–級：間質(zhì)基本正常；+級：輕度小管變形擴(kuò)張；++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮<20％，散在炎性細(xì)胞浸潤；+++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮占30％，散在和(或)彌漫性炎性細(xì)胞浸潤；++++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮>50％，散在和(或)彌漫性炎性細(xì)胞浸潤。第55頁/共79頁第五十五頁，共80頁。（四）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

A正常：體檢、尿液分析、腎功能檢測均正常；B輕微尿異常：鏡下血尿或蛋白尿≤40mg/m2/h，且體檢、腎功能檢測正常；C活動期腎病：蛋白尿≥40mg/m2/h，且腎小球濾過率GFR≥60ml/min/1.73m2；D腎功能不全：GFR＜60ml/min/1.73m2

，即終末期腎病階段，包括已接受透析、腎移植，甚至病死。治療后臨床狀態(tài)達(dá)到A級為治愈，達(dá)到B級為有效。第56頁/共79頁第五十六頁，共80頁。一、診斷方面二、治療方面三、隨訪方面第57頁/共79頁第五十七頁，共80頁。

紫癜性腎炎患兒的臨床表現(xiàn)與腎病理損傷程度并不完全一致，腎病理能更準(zhǔn)確地反映病變程度。

建議：對于無禁忌證的患兒，尤其是以蛋白尿為首發(fā)或主要表現(xiàn)的患兒，應(yīng)盡可能早期行腎活檢，根據(jù)病理分級選擇治療方案。即使輕中度蛋白尿，仍可能存有嚴(yán)重病理損害損傷，故蛋白尿患兒需早期行腎活檢。第58頁/共79頁第五十八頁，共80頁。

沒有條件獲得病理診斷時，可根據(jù)其臨床分型選擇相應(yīng)的治療方案；對臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、腎病綜合征或急進(jìn)行腎炎的患兒，建議盡早進(jìn)行腎活檢。第59頁/共79頁第五十九頁，共80頁。單純性血尿血尿和蛋白尿急性腎炎腎病綜合征型急進(jìn)性腎炎型病理I級病理IIa級病理IIb級病理IIIa級病理IIIb級病理IV級病理V級病理VI級雙嘧達(dá)莫或保腎康和/或清熱活血中藥雷公藤多甙片1mg/kg/d療程3月雷公藤多甙片，療程3-6月強的松+雷公藤多甙片強的松+CTX沖擊甲基強的松龍沖擊+CTX+肝素+雙嘧達(dá)莫必要時透析或血漿置換

兒童紫癜性腎炎的診斷與治療（草案）2000.11.珠海第60頁/共79頁第六十頁，共80頁。1.孤立性血尿

國內(nèi)：應(yīng)用雷公藤多甙治療單純性血尿有效的報道。對輕微血尿的患兒（病理1級），沒有證據(jù)顯示積極治療對其病程或預(yù)后有益，對此類患兒不推薦治療，但應(yīng)加強隨訪。丁櫻，吳力群，黃可丹.上海中醫(yī)藥雜志,2004;38(8):37-38.

第61頁/共79頁第六十一頁，共80頁。2、孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理IIb、IIIa級

以雷公藤多甙（1-1.5mg/kg）治療為主，在3項非嚴(yán)格設(shè)計的隨機對照實驗中120例患兒予雷公藤多甙治療，其中65例在此基礎(chǔ)上加用抗凝治療。結(jié)果顯示，雷公藤對非腎病水平蛋白尿或血尿有較好療效，加用抗凝劑效果更好。

丁櫻，吳力群，黃可丹上海中醫(yī)藥雜志,2004;38(8):37-38.袁玉芳，孫慧麗.實用臨床醫(yī)藥雜志,2004;8(2):86-87.第62頁/共79頁第六十二頁，共80頁。

參照2000年珠海會議紫癜性腎炎診治指南，建議：雷公藤多甙（1mg/kg/d，分3次口服，最大劑量每日不超45～60mg/day，療程3～6個月）。

此外也有激素聯(lián)合免疫抑制劑治療有效的報道:

第63頁/共79頁第六十三頁，共80頁。

糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療對4例病理為IIb級患兒的有效率達(dá)100%王墨，李秋，王曉剛，等.大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療兒童嚴(yán)重過敏性紫癜腎炎療效觀察[J].臨床藥學(xué),2005;14(5):64-65.第64頁/共79頁第六十四頁，共80頁。

激素聯(lián)合環(huán)孢素A治療

對12例病理分級為II級（5例）或IIIa級（7例）的患兒獲臨床好轉(zhuǎn)值得注意的是，這些患兒均表現(xiàn)為顯著蛋白尿。因此，對這類患兒首選雷公藤治療；如若蛋白尿較為顯著，即使未達(dá)到腎病水平，可選用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療。

ShinJI,ParkJM,ShinYH,etal.PediatrNephrol,2005;20(8):1093-1097.第65頁/共79頁第六十五頁，共80頁。

3、急性腎炎、腎病綜合征、腎病水平蛋白尿或病理表現(xiàn)為IIIb、IV級

采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。（1）療效最為肯定的是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療國內(nèi)外系統(tǒng)綜述及Meta分析均顯示該療法安全有效。趙丹，王君，李惠芳，等.中國循證兒科雜志,2007;2(2):88-101.ShinJI,ParkJM,ShinYH,etal.PediatrNephrol,2005;20(8):1087-92.強的松1～2mg/kg/d，口服4周后漸減量，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用環(huán)磷酰胺8～12mg/kg/d，靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用2d為一療程，間歇15天左右，共6～8個療程，其中環(huán)磷酰胺累計量≤150mg。第66頁/共79頁第六十六頁，共80頁。臨床癥狀較重或病理呈彌漫性病變、有新月體形成者，糖皮質(zhì)激素可選用甲潑尼龍沖擊治療：1000mg/1.73m2/d或15～30mg/kg/d，每日不超過1g，每日或隔日一次，3次為一療程；后改為糖皮質(zhì)激素口服。免疫抑制劑除環(huán)磷酰胺外，亦可選用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯）。

第67頁/共79頁第六十七頁，共80頁。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療a糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤有關(guān)硫唑嘌呤的一項非隨機對照及三項無對照實驗研究，共納入患兒72例（多表現(xiàn)為腎病綜合征或新月體腎炎），60例接受聯(lián)合治療，10例單用硫唑嘌呤治療，2例單用激素治療；聯(lián)合治療對于改善臨床癥狀及病理損傷均有明顯療效，且其效果顯著優(yōu)于單用激素或硫唑嘌呤治療。

SinghS,Devidayal,KumarL,etal.RheumatolInt,2002;22(4):133-7.ShinJI,ParkJM,ShinYH,etal.PediatrNephrol,2005;20(8):1087-92.強的松2mg/(kgd)分次口服，加用硫唑嘌呤2mg/kg/d時，強的松改為隔日頓服2月漸減量；一般療程8月

第68頁/共79頁第六十八頁，共80頁。b糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素A

在三項環(huán)孢素A治療的無對照臨床研究中，共納入患兒21例，治療前均有腎病水平性蛋白尿，腎活檢病理分級IIIb級2例，IV級3例，V級1例。其中16例均為首次接受治療，隨訪1～9年示患兒尿蛋白顯著降低，12例重復(fù)腎活檢示病理損傷好轉(zhuǎn)。另5例患兒因予潑尼松、甲潑尼龍和/或環(huán)磷酰胺治療無明顯療效，改用環(huán)孢素聯(lián)合激素治療，平均用藥1.4月后，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，4例持續(xù)緩解，3例環(huán)孢素依賴。

ShinJI,ParkJM,ShinYH,etal.PediatrNephrol,2005;20(8):1093-1097.環(huán)孢素A口服5mg/kg/d，監(jiān)測血藥濃度，維持在100～200ng/ml，療程8～12個月；同時口服強的松1～2mg/kg/d，并逐漸減量停藥

第69頁/共79頁第六十九頁，共80頁。c糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺有相近療效

MMF在體內(nèi)水解為具有免疫活性的霉酚酸,高度選擇性地阻斷T和B淋巴細(xì)胞增殖用法：霉酚酸酯15～20mg/kg/d，最大劑量1g/d，分2～3次口服，

3～4個月后漸減量至0.25～0.5mg/kg/d，療程至少6個月；聯(lián)合強的松0.5～1mg/kg/d，并逐漸減量

第70頁/共79頁第七十頁，共80頁。需要注意的是，有關(guān)硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等免疫抑制劑在兒童中的應(yīng)用報道仍較少，尚缺少大樣本、多中心的遠(yuǎn)期療效評價。因此，對于該類患兒宜首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療；當(dāng)環(huán)磷酰胺治療效果欠佳、或患兒不能耐受環(huán)磷酰胺