新藥研發(fā)和注冊管理

一、新藥研究開發(fā)的特點是一個復(fù)雜的科學(xué)系統(tǒng)工程耗資多、周期長難度高、風(fēng)險大，附加值高在美國，從構(gòu)想一種新的治療手段到實驗性產(chǎn)品最終獲得FDA批準(zhǔn)，制藥公司平均耗費10-15年的時間和8億美元的資金。在中國，新藥研發(fā)周期也要6-10年?！?.新藥研發(fā)第1頁/共52頁第一頁，共53頁。二、藥物研究開發(fā)重點心腦血管藥物的研究：銀杏提取物、丹參酮ⅡA老年人用藥的研究：內(nèi)分泌系統(tǒng)、器官功能、呼吸系統(tǒng)、骨質(zhì)疏松方面手性對映體藥物的研究：療效優(yōu)、副作用小、安全性大生物技術(shù)藥物的研究：遺傳工程、細(xì)胞工程、微生物發(fā)酵技術(shù)天然藥物的研究第2頁/共52頁第二頁，共53頁。目前是治療心腦血管疾病較為有效而且常見的植物藥。世界市場上銀杏葉制品的年銷售額達(dá)50億美元，已成為植物藥制劑的全球冠軍品種。我國銀杏葉制劑年銷售額從2000年的6億元發(fā)展到2004年的17億元，目前已成為心腦血管系統(tǒng)植物藥領(lǐng)先品種。進口藥品主要是德國威瑪舒培博士大藥廠（Schwabe）的金納多和法國博福-益普生國際制藥公司（Beaufor-Ipsen）的達(dá)納康。浙江康恩貝公司的“天保寧”是國內(nèi)首個研制上市的銀杏葉制劑，之后我國陸續(xù)批準(zhǔn)了95個銀杏制劑。第3頁/共52頁第三頁，共53頁。第4頁/共52頁第四頁，共53頁。手性技術(shù)就是應(yīng)用拆分的方法、手性輔助劑的方法及不對稱催化方法，將藥物中無效、低效或有副作用的對映體除去，制備成具有單一定向結(jié)構(gòu)(單一對映體)的純手性藥物。天然尼古丁與合成尼古丁、沙利杜胺與其S（-）異構(gòu)體、（-）美沙酮與（+）美沙酮、奧美拉唑與埃索美拉唑第5頁/共52頁第五頁，共53頁。第6頁/共52頁第六頁，共53頁。來自世界各國科學(xué)家的研究結(jié)果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花青素）對70多種疾病都有良好的治療效果，在美容方面效果更為突出。為目前美國天然植物十大暢銷品種之一。葡萄籽提取物是迄今發(fā)現(xiàn)的植物來源的最高效的抗氧化劑之一，它的抗氧化效果，比維生素E強50倍，比維生素C強20倍，超強的抗氧化效果具有清除自由基、提高人體免疫力的強力效果。OPC中含有80％―85％的原花青素、5％的兒茶素、另外還有2％―4％的咖啡酸和其它物質(zhì)。原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加熱能轉(zhuǎn)變?yōu)榛ㄇ嗨兀虼私性ㄇ嗨兀≒roanthocyanidins）。它是一種天然的強抗氧化劑，它清除能導(dǎo)致人體患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大優(yōu)點。兒茶素能降低血管的硬度，起到保護血管的作用，對心血管疾病有較好的治療效果，此外，它還有抗菌消炎、抗輻射、抗腫瘤的作用。第7頁/共52頁第七頁，共53頁?！?.藥品注冊的定義和分類一、藥品注冊的概念是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。第8頁/共52頁第八頁，共53頁。藥品注冊申請包括：新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請再注冊申請第9頁/共52頁第九頁，共53頁。二、藥品注冊分類中藥，天然藥物化學(xué)藥物生物制品第10頁/共52頁第十頁，共53頁?！?.藥物的上市前研究實驗室研究——2-3年非臨床研究/動物試驗——2-5年臨床研究——2-7年新藥監(jiān)測期——3-5年新藥研發(fā)臨床前研究第11頁/共52頁第十一頁，共53頁。一、藥物的臨床前研究（一）新藥藥學(xué)研究1、綜述研究2、新藥藥物化學(xué)：

理化性質(zhì)、工藝流程3、新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)決定著新藥質(zhì)量的高低優(yōu)劣4、新藥劑型研究第12頁/共52頁第十二頁，共53頁。1.藥理學(xué)研究藥效學(xué)藥代動力學(xué)2.毒理學(xué)研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性LD50、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗(作用中樞神經(jīng)系統(tǒng))（二）新藥的藥理、毒理學(xué)研究第13頁/共52頁第十三頁，共53頁。（三）藥物臨床前研究的要求新藥評價：安全性評價、有效性評價。安全性評價遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)LD50：半數(shù)致死量

LD5：基本無害量

ED95：基本有效量有效性通過藥效學(xué)與藥代動力學(xué)進行評價第14頁/共52頁第十四頁，共53頁。二、藥物臨床研究1.藥物臨床研究的內(nèi)容臨床試驗生物等效性試驗2.藥物臨床研究的要求藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實施。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。第15頁/共52頁第十五頁，共53頁。3.藥物臨床研究的規(guī)定（1）申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進行臨床研究；（2）申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究，另有規(guī)定的除外。治療用和預(yù)防用生物制品申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。（3）在補充申請中，已上市藥品增加新適應(yīng)癥或生產(chǎn)工藝有重大變化的，需要進行臨床研究。第16頁/共52頁第十六頁，共53頁。（4）新藥的臨床試驗臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的是觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：≥20-30例第17頁/共52頁第十七頁，共53頁。Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例，預(yù)防用生物制品≥300例第18頁/共52頁第十八頁，共53頁。Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：具有足夠樣本數(shù)的盲法對照試驗；病例：≥300例，預(yù)防用生物制品≥500例第19頁/共52頁第十九頁，共53頁。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系，改進給藥劑量等。病例：≥2000例不設(shè)對照組第20頁/共52頁第二十頁，共53頁?！?.ADR與ADE的區(qū)別不良反應(yīng)（ADR）

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。不良事件(ADE)

病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。第21頁/共52頁第二十一頁，共53頁。一、ADR分為三型A型：由于藥品藥理作用增強所致，停藥或減量后減輕消失，副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)等B型：與藥理作用無關(guān)異常反應(yīng)，難預(yù)測，死亡率高，時間關(guān)系明確，過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。

C型：同上，但一般是長期用藥后出現(xiàn)，沒有明確時間關(guān)系，背景發(fā)生率高，用藥歷史復(fù)雜，發(fā)生機理不清，有待研究。第22頁/共52頁第二十二頁，共53頁。二、藥品不良反應(yīng)報告程序SFDA通報ADR監(jiān)測情況公布藥品再評價結(jié)果省級ADR監(jiān)測中心專家咨詢委員會省級藥品監(jiān)管局省級衛(wèi)生廳國家ADR監(jiān)測中心衛(wèi)生部藥品經(jīng)營企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品使用單位個人第23頁/共52頁第二十三頁，共53頁。三、藥品召回制度藥品召回是企業(yè)包括進口藥品境外廠商按規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。假藥劣藥不適用召回程序。分為兩類：主動召回和責(zé)令召回；三級：一級可能引起健康危害，二級可能引起暫時或可逆危害，三級一般無健康危害，其他原因。企業(yè)責(zé)任和處罰第24頁/共52頁第二十四頁，共53頁。四、實例含汞化學(xué)藥物致肢端疼痛病氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥磺胺反應(yīng)停致畸胎己烯雌酚致少女陰道癌非那西丁致腎功能衰竭康泰克PPA事件第25頁/共52頁第二十五頁，共53頁。清開靈事件2004年7月2日，孫女士像往常一樣，上學(xué)校接小廣興放學(xué)，回家的路上，孩子說自己身上發(fā)冷，孫女士帶著小廣興來到附近的診所?！爱?dāng)時是38.6度，醫(yī)生就按上感處理?！贝蠓蛸R西蘭開了30毫升的清開靈。孫女士問清開靈管啥的，醫(yī)生說是抗病毒的，這一茬感冒全是那個病毒引起的。輸液進行到一大半時，意外發(fā)生了。孫女士瞅著孩子哆嗦，孩子開始出現(xiàn)抽搐，噴射狀嘔吐，問醫(yī)生是不是過敏了，她說不是不是，你這乖乖就是嚇的，膽真小?！贬槻]有拔下來，小廣興抽搐的越來越厲害，臉色發(fā)青，小便失禁，最后休克，經(jīng)搶救無效死亡。中國醫(yī)科大學(xué)司法鑒定中心的結(jié)論是吳廣興符合因接受靜脈注射清開靈后發(fā)生藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致急性呼吸循環(huán)功能障礙而死亡。第26頁/共52頁第二十六頁，共53頁。青霉素事件有些孩子每個人的屁股上都有一個深深的傷疤，而比傷疤更可怕的是他們不能像其他的同齡孩子一樣去跑去跳，因為他們都患上了同一種病叫“臀肌攣縮癥”。單腿無力抬高，雙腿無法下蹲，走路一瘸一拐，這些孩子都曾經(jīng)在村衛(wèi)生所進行過青霉素的注射。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心孫忠實教授：“青霉素有兩種制劑，一個叫鉀鹽一個叫鈉鹽，這個鉀鹽太疼了，刺激性很大，那個小孩打起來那個屁股疼極了，于是醫(yī)院就想了一個辦法。為緩解疼痛，醫(yī)院用苯甲醇注射液來溶解青霉素。它一打完了之后就有一個硬結(jié)，輕的，重的就肌肉攣縮了?！?/p>

苯甲醇引起藥物不良反應(yīng)，孩子們的腿萎縮了，為了治病，大多數(shù)孩子不得不將臀部的大塊肌肉切除，可是他們也從此永遠(yuǎn)失去了一雙原本健康的腿。2005年6月13日，湖南婁底市兩歲半的小唐詩在靜脈注射青霉素時發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，死亡。第27頁/共52頁第二十七頁，共53頁。2006年3月17日，沈陽14歲的彤彤，在靜脈注射了門冬氨酸洛美沙星時發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，造成身體各主要關(guān)節(jié)疼痛，無法走路。都是藥品不良反應(yīng)。而且不僅是西藥，中藥也有不良反應(yīng)，這是國家食品藥品監(jiān)督管理局提供的數(shù)據(jù)：關(guān)木通、馬兜鈴、青木香能夠引起嚴(yán)重的腎臟損傷的不良反應(yīng)；清開靈注射液能夠引起過敏性休克的不良反應(yīng)；壯骨關(guān)節(jié)丸能夠引起嚴(yán)重肝損傷的不良反應(yīng)；葛根素注射劑能夠引起急性血管內(nèi)溶血的嚴(yán)重不良反應(yīng)；蓮必治注射液能夠引起嚴(yán)重急性腎損傷的不良反應(yīng)。第28頁/共52頁第二十八頁，共53頁?！?.藥品的申報與審批一、新藥申報與審批新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產(chǎn)上市申報審批。新藥的審批管理包括對新藥臨床實驗的審批、新藥生產(chǎn)上市的注冊審批、新藥監(jiān)測器的管理、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)初審指定的藥檢所負(fù)責(zé)樣品檢驗和申報的藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核SFDA負(fù)責(zé)對新藥進行技術(shù)審批和所有資料的全面審評第29頁/共52頁第二十九頁，共53頁。新藥審批有關(guān)規(guī)定：1．對下列新藥申請可實行快速審批（1）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（2）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（3）用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等的新藥；（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；（5）突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。第30頁/共52頁第三十頁，共53頁。2．對報送材料的要求申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。第31頁/共52頁第三十一頁，共53頁。3．聯(lián)合研制的新藥申報多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復(fù)申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批（1）、（2）所規(guī)定的創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準(zhǔn)后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。第32頁/共52頁第三十二頁，共53頁。4、新藥臨床研究的審批程序申請人填寫《藥品注冊申請表》→省DA：形式審查、現(xiàn)場考察→省藥檢所：注冊檢驗（樣品檢驗、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核）→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→技術(shù)審評→《藥物臨床研究批件》第33頁/共52頁第三十三頁，共53頁。第34頁/共52頁第三十四頁，共53頁。5、新藥生產(chǎn)的審批程序申請人報送臨床研究資料等→省DA：形式審查、現(xiàn)場考察、抽連續(xù)3批樣→省藥檢所：注冊檢驗→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→全面審評→《藥物注冊批件》和新藥證書→（具《藥品生產(chǎn)許可證者》）藥品批準(zhǔn)文號第35頁/共52頁第三十五頁，共53頁。第36頁/共52頁第三十六頁，共53頁。藥品批準(zhǔn)文號2002年1月1日后統(tǒng)一實施的藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字+1位字母+8位數(shù)字字母：H-化學(xué)藥品，Z-中藥，S-生物制品，

B-保健藥品，T-體外化學(xué)診斷試劑，

F-藥用輔料，J-進口分包裝藥品數(shù)字：前4位年號，后4位為順序號第37頁/共52頁第三十七頁，共53頁。6、新藥監(jiān)測期的管理SFDA根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進口。新藥的監(jiān)測期自批準(zhǔn)該新藥生產(chǎn)之日起計算，最長不超過5年。第38頁/共52頁第三十八頁，共53頁。監(jiān)測期新藥的保護：①不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口②不受理其他申請人的同品種注冊申請。監(jiān)測期新藥的管理：①藥品在監(jiān)測期內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重質(zhì)量問題和不良反應(yīng)的，要想省級FDA報告；②設(shè)立監(jiān)測期的新藥從批準(zhǔn)之日起2年內(nèi)未組織生產(chǎn)的，SFDA柯批準(zhǔn)其他藥品生產(chǎn)企業(yè)提出生產(chǎn)申請。第39頁/共52頁第三十九頁，共53頁。二、仿制藥的審批管理對仿制藥的要求：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。第40頁/共52頁第四十頁，共53頁。全球仿制藥2008年銷售額780億美元，目前仿制藥的銷售量已經(jīng)占到美國醫(yī)藥市場的65%。到2012年，全球8大制藥市場失去專利保護的藥品將產(chǎn)生1390億美元的銷售額，這將讓仿制藥企業(yè)蠢蠢欲動。開發(fā)一個新藥需要研發(fā)投入資金10億美元，首仿藥的研發(fā)投入為80萬美元，而我國的開發(fā)費用大概只有美國的10%左右。在仿制的同時應(yīng)該注重創(chuàng)新。第41頁/共52頁第四十一頁，共53頁。專利藥與仿制藥之爭第42頁/共52頁第四十二頁，共53頁。三、進口藥品的審批管理（一）申請人條件1、獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準(zhǔn)申請進口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，經(jīng)SFDA確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進口。2、符合GMP申請進口的藥品應(yīng)當(dāng)符合所在國家或者地區(qū)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求第43頁/共52頁第四十三頁，共53頁。（二）申請審批程序填寫《藥品注冊申請表》，報送有關(guān)資料、樣品、相關(guān)證明文件→SFDA→SFDA形式審查→受理，發(fā)給受理通知單→中國檢所藥品注冊檢驗（→SFDA現(xiàn)場考察）→復(fù)核的藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書和復(fù)核意見報送SFDA→SFDA全面審評→批準(zhǔn)臨床研究臨床研究結(jié)束后，報送臨床研究資料、樣品及其他變更、補充資料→SFDA→全面審評→發(fā)給《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。第44頁/共52頁第四十四頁，共53頁。欣弗事件第45頁/共52頁第四十五頁，共53頁。事件發(fā)生2006年7月19日河北滄州一70多歲男子注射安徽華源欣弗后死亡；7月27日晚，哈爾濱6歲女孩劉思辰在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院離開人世，罪魁禍?zhǔn)拙褪切栏ァ?月2日湖北宜昌一48歲的患者因注射安徽華源欣弗后死亡；8月2日湖南患者陳德祥因注射安徽華源欣弗后死亡；8月2日湖南一位叫陳德祥的老教師，因為感冒注射欣弗后，永遠(yuǎn)閉上了雙眼，他的家人拿著奪命藥欣弗痛哭流涕。西安一位女患者，注射欣弗后陷入昏迷，她的孩子守在床邊，盼著媽媽醒來。到現(xiàn)在，全國已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有11人，因為注射了欣弗死亡，還有數(shù)十人產(chǎn)生不良反應(yīng)。為什么本該救人一命的欣弗，會把患者推向絕境？問題藥的問題究竟出在哪里？第46頁/共52頁第四十六頁，共53頁。原因一:不嚴(yán)格按處方使用抗生素現(xiàn)象:在欣弗事件中，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)該藥物之所以被廣泛應(yīng)用，除了其作用范圍廣以外，方便也是其中一個重要原因。據(jù)了解，患者既可以在醫(yī)院靜脈注射該藥物，也可以選擇小診所，甚至可以把藥帶回家或者隨意從藥店購買藥物自己靜脈注射。原因二:兒童濫用抗生素更易受傷害現(xiàn)象:目前媒體報道三例欣弗死亡個案中，哈爾濱小姑娘劉思辰是最小的受害者，今年才6歲的她7月底因為感冒，在自己的家里靜脈注射欣弗，之后出現(xiàn)了高熱等癥狀，送往大醫(yī)院搶救無效死亡。原因三:“久病成醫(yī)”會害了自己現(xiàn)象:之所以自行購買抗生素“欣弗”，有患者表示，因為之前自己患?xì)夤苎卓瘁t(yī)生，醫(yī)生就是開了這個藥治好的，所以當(dāng)氣管炎再次發(fā)作出現(xiàn)時，病人想當(dāng)然覺得也可以繼續(xù)打這個針對付。就“欣弗”而言，這是一種治療敏感的革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的各種感染的藥物，但什么樣的病情癥狀屬于革蘭陽性菌和厭氧菌感染引起的，只有專業(yè)人士才能判斷。第47頁/共52頁第四十七頁，共53頁。事件公開2006年7月22日，青海省食品藥品監(jiān)督管理局開始收到使用安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的不良反應(yīng)報告。7月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR中心獲知事件情況。第48頁/共52頁第四十八頁，共53頁