鹽敏感性高血壓劉德平

鹽敏感性高血壓相關概念流行病學機制臨床特點治療原則第1頁/共42頁第一頁，共43頁。鹽敏感性高血壓

問題的提出

1960年，美國Dahl在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，給動物飼以高鹽飲食后呈現(xiàn)兩種不同的血壓反應，并具有遺傳性，從而建立了Dahl鹽敏感性高血壓遺傳性大鼠。20世紀70年代，Luft依據(jù)高血壓患者對高鹽攝入的血壓反應，首先提出了鹽敏感性高血壓。

第2頁/共42頁第二頁，共43頁。鹽敏感性的檢測

如何確定鹽敏感性？目前尚無統(tǒng)一、規(guī)范的測定方法和判定標準。臨床大多采用急性鹽負荷法和慢性鹽負荷法兩類。

急性鹽負荷試驗

短時間內靜脈輸入NS，再用利尿劑，觀察血壓的反應。

慢性鹽負荷試驗經(jīng)典的即為Sullivan采用的平衡飲食期——高鹽期——低鹽期的干預順序，以高鹽飲食期平均動脈壓較平衡飲食期血壓增幅≥5mmHg或與低鹽飲食期平均動脈減幅之和≥10mmHg為鹽敏感性（saltsensitivity）,余為鹽不敏感性（non-saltsensitivityorsaltresistance）。第3頁/共42頁第三頁，共43頁。慢性鹽負荷試驗

（升壓反應慢，減壓反應快）鹽不敏感者鹽敏感者鹽不敏感者鹽敏感者第4頁/共42頁第四頁，共43頁。鹽敏感指數(shù)

（慢性鹽負荷試驗時計算）第5頁/共42頁第五頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的分型

可根據(jù)鈉負荷后對血管緊張素的反應分為調節(jié)型及非調節(jié)型。1.調節(jié)型鹽敏感性高血壓血腎素-血管緊張素活性減低，鈉的攝入對對腎素，血管緊張素和醛固酮的釋放有抑制作用。2.非調節(jié)型鹽敏感性高血壓血腎素活性正?；蛟黾?，鈉的攝入對對腎素，血管緊張素和醛固酮的釋放無影響。85%有高血壓家族史。高鹽攝入時腎血管反而收縮，使腎排鈉能力減退而使血壓升高。ACEI等可以糾正這類異常。

第6頁/共42頁第六頁，共43頁。鹽敏感性高血壓相關概念流行病學機制臨床特點治療原則第7頁/共42頁第七頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的流行病學

調查發(fā)現(xiàn)，不同國家、不同種族人群中鹽敏感者檢出率不一。在血壓正常人群中的檢出率從15%到42%不等，高血壓人群為28%到74%不一。老年人、黑人中鹽敏感者比例較大。

第8頁/共42頁第八頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的流行病學

北方:

每人每天約12-18g 南方:

每人每天約7-8g[1]WHO組織建議每人每日食鹽攝入量≤5g

[6]6.ReportofaWHOForumandTechnicalmeeting5–7October2006,Paris,France1.《中國高血壓指南2005》僅供內部學習使用第9頁/共42頁第九頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的流行病學13.ZhouBFetal.JHumHypertens2003;17:623–630

日本中國英國美國男性尿Na+(mmol/day)211245161183尿K+(mmol/day)49.238.674.764.4尿Na+/K+(mmol/mmol)4.56.82.33.1女性尿Na+(mmol/day)186210127142尿K+(mmol/day)48.537.961.050.8尿Na+/K+(mmol/mmol)4.16.02.23.1一項入組中、日、英、美四國共4680例人群樣本（40-59歲）研究，觀察不同飲食習慣與心血管疾病差異的關系。尿鈉和平均食鹽攝入量g/日的計算方法：兩次定時24h尿液收集，每次收集連續(xù)兩天的24h尿液，間隔3周之后再次收集連續(xù)兩天的24h尿液，取得平均值，測出其中鈉（或鉀）的質量，根據(jù)鈉在氯化鈉中的比重和氯化鈉在食鹽中的比重即可估算出平均食鹽攝入量g/日僅供內部學習使用第10頁/共42頁第十頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的流行病學WHO每日鉀的攝入量應達

4.7g/日(約120mmol/日)(1982-1984)中國9地區(qū)飲食鈉、鉀攝入量mmol/日,男性人群N平均年齡(歲)平均尿Na平均尿KNa/K平均BMI(kg/m2)工人河北遷安礦34242.5251.764.43.922.4首都鋼鐵廠12447.3227.263.13.623.3農(nóng)民黑龍江5146.2221.767.23.321.8石景山11948234.969.83.424河南孟縣18147.2277.467.83.220.2陜西漢中21544223.283.52.720.8江蘇金壇8543225.863.43.620.8廣西21245.8131.3622.120.4浙江舟山漁民19545.7309.149.86.221.7AmJHypertens2009;22:929-933僅供內部學習使用第11頁/共42頁第十一頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的流行病學每日鉀攝入量由55增加至70mmol鈉/鉀比值由3.09降至1.00平均收縮壓降低幅度(mmHg)JStamlerHypertension1989;14;570-577INTERSALT研究來自32個國家52個中心評估低鹽攝入對人群平均血壓的影響55mmol、3.09是INTERSALT研究中的中位數(shù)水平僅供內部學習使用第12頁/共42頁第十二頁，共43頁。鹽敏感性高血壓相關概念流行病學機制臨床特點治療原則第13頁/共42頁第十三頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的機制

遺傳性鹽敏感性高血壓；獲得性鹽敏感性高血壓；第14頁/共42頁第十四頁，共43頁。遺傳性鹽敏感性高血壓

1.糖皮質激素可矯正的醛固酮增多癥常染色體顯性遺傳，與原醛相似。雜合基因產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性。主要表現(xiàn)為高醛固酮、低腎素和鹽敏感性高血壓。第15頁/共42頁第十五頁，共43頁。遺傳性鹽敏感性高血壓

2.Liddle綜合征常染色體顯性遺傳，腎小管上皮細胞鈉通道蛋白β亞單位發(fā)生基因突變，腎小管對水、鈉重吸收增強。臨床上表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、低腎素和低醛固酮，鹽敏感性高血壓。

第16頁/共42頁第十六頁，共43頁。遺傳性鹽敏感性高血壓

3.類固醇11β-羥化酶缺乏癥常染色體顯性遺傳，不能將皮質醇轉化為皮質酮，使體內積聚大量的皮質醇。引起低腎素活性，低醛固酮，鹽敏感性高血壓。第17頁/共42頁第十七頁，共43頁。獲得性鹽敏感性高血壓

1.獲得性鹽敏感性高血壓的機制；

2.常見的鹽敏感性高血壓（1）老年相關鹽敏感性高血壓；（2）尿酸相關性鹽敏感性高血壓；（3）環(huán)孢霉素相關鹽敏感性高血壓；（4）低鉀飲食相關性鹽敏感性高血壓；第18頁/共42頁第十八頁，共43頁。獲得性鹽敏感性

高血壓的機制

第19頁/共42頁第十九頁，共43頁。獲得性鹽敏感性高血壓的機制第20頁/共42頁第二十頁，共43頁。獲得性鹽敏感性高血壓的機制

（主要是腎臟鈉排泄鈉的能力減低）第21頁/共42頁第二十一頁，共43頁。獲得性鹽敏感性高血壓1.老年相關鹽敏感性高血壓；2.尿酸相關性鹽敏感性高血壓；3.環(huán)孢霉素相關性鹽敏感性高血壓；4.低鉀相關性鹽敏感性高血壓。第22頁/共42頁第二十二頁，共43頁。老年相關性鹽敏感性高血壓

與動脈順應性下降有關，也與入球出球小動脈損害,腎小球硬化，腎小管間質纖維化和鹽敏感有關，這些腎臟的損害與AGII誘發(fā)的腎損害非常相似。在人類，間斷性的血壓升高達150MMHG或更高是非常常見的，隨著時間的推移，血壓的升高會引起腎損害并導致鹽敏感性高血壓。（鹽的攝入減少但排泄更少）第23頁/共42頁第二十三頁，共43頁。尿酸相關性鹽敏感性高血壓第24頁/共42頁第二十四頁，共43頁。環(huán)孢霉素相關性鹽敏感性高血壓

長期使用環(huán)孢霉素會引起慢性腎小管疾病和腎小動脈透明變性。大鼠研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素相關腎損害在低鹽飲食時會加重（可能是使RAS系統(tǒng)激活），正常飲食時沒有發(fā)生腎損害。此后，予高鹽飲食時，有環(huán)孢霉素相關腎損害的大鼠會發(fā)生高血壓，血壓升高的程度與腎損害程度呈正相關。第25頁/共42頁第二十五頁，共43頁。低鉀相關性鹽敏感性高血壓

鉀的急性缺失可以導致鹽敏感性的產(chǎn)生，長期慢性失鉀通過其誘導的腎間質損害而引起鹽敏感性高血壓。在動物實驗發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生腎損害，即使糾正低血鉀，鹽敏感性仍然存在。（部分病程長的原發(fā)性醛固酮增多癥于手術后血壓仍高）第26頁/共42頁第二十六頁，共43頁。鹽敏感性高血壓相關概念流行病學機制臨床特點治療原則第27頁/共42頁第二十七頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的臨床特點

鹽負荷后血壓明顯升高，限鹽或縮容后血壓降低血壓的晝夜差值縮小、夜間谷變淺血壓的應激反應增強（交感神經(jīng)活性增強）靶器官損害出現(xiàn)早血管內皮功能受損胰島素抵抗表現(xiàn)多數(shù)病人血腎素水平降低第28頁/共42頁第二十八頁，共43頁。研究顯示：高鹽抑制腎素活性血壓正常者高血壓患者血漿腎素活性(Ng/ml/h)0.713.620.963.14兩組低鹽飲食vs.高鹽飲食均具有顯著性P＜0.01低鹽攝入高鹽攝入17.LaineJ.etal.JPharmacolExpTher.2004Mar;308(3):1046-52入選35例正常血壓受試者，19例高血壓(BP>145/95mmHg）受試者。受試者每日攝入含200mmol鈉高鹽食物，第七天開始收集24h尿液以測量鈉、鉀、血管舒緩素、BK-15，繼之測量血漿腎素活性。之后改為低鹽飲食(鈉含量為10mmol)又7天，重復之前的方案。腎素活性測定：受試者臥位休息1小時之后，注入對氨基馬尿酸鹽，再過1小時之后，抽取血液，根據(jù)放射免疫法測定血漿血管緊張素Ⅰ的濃度(37°C,pH6.0)，即得到血漿腎素活性N=35N=1980.4%69.4%正常血壓或高血壓患者中，高鹽攝入均可顯著降低腎素活性僅供內部學習使用第29頁/共42頁第二十九頁，共43頁。研究表明:45%中國高血壓患者為低腎素型低腎素型：ATII<4ng/ml正腎素型：ATII(4ng/ml-48ng/ml)高腎素型：ATII>48ng/ml19.沈家麒等,中華心血管病雜志1980,8(2):103-107低腎素型正常腎素型高腎素型入選原發(fā)性高血壓病122例，基礎狀態(tài)下，抽取外周靜脈血，根據(jù)放射免疫法測定血管緊張素Ⅱ的濃度，可以間接反映血漿腎素的活性，根據(jù)基礎值和激發(fā)值和各項臨床資料分析比較探討各型分布及其特點。僅供內部學習使用第30頁/共42頁第三十頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的預后第31頁/共42頁第三十一頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的預后第32頁/共42頁第三十二頁，共43頁。鹽敏感性高血壓相關概念流行病學機制臨床特點治療原則第33頁/共42頁第三十三頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的治療

1.限鹽，補鉀；降低血尿酸；2.調節(jié)型鹽敏感性高血壓利尿劑和CCB是治療這型高血壓的首選藥物；3.非調節(jié)型鹽敏感性高血壓RAS抑制劑如ACEI和ARB可以糾正這類高血壓。

第34頁/共42頁第三十四頁，共43頁。利尿劑的作用機制噻嗪類利尿劑作用于遠曲小管內，增加Na+

、水分、K+及Ca2+的排出保鉀利尿劑作用于集合管中，增加Na+及水分的排出，但保留住K+袢利尿劑作用于loopofHenle(亨利氏環(huán))，增加Na+、水分及K+的排出血液第35頁/共42頁第三十五頁，共43頁。N-型Ca2+通道：

同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球囊內壓L-型Ca2+通道：

僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球囊內壓KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.鹽敏感性高血壓的治療第36頁/共42頁第三十六頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的治療7.6雙盲、多中心研究共1916名高血壓患者，分別給予CCB依拉地平2.5-10mg及ACEI依那普利2.5-20mg降壓治療觀察兩類藥物在高鹽飲食階段以及低鹽飲食階段的降壓效果下圖顯示的為CCB在高鹽飲食與低鹽飲食階段的降壓效果

低鹽飲食患者P<0.00136.Steven,etal.AJH2000;13:1180–1188*血壓變化=藥物治療4周后血壓-藥物治療前血壓15105血壓變化*(mmHg)收縮壓舒張壓P<0.0010高鹽飲食患者4.810.114.9第37頁/共42頁第三十七頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的治療

收縮壓舒張壓P＜0.05vs鹽不敏感者全天血壓降低幅度(mmHg)37.LiuJ.etal.ChinsesJournalofHypertension1999；14；4：210-213入選60例高血壓患者，在確定鹽敏感性的基礎上，通過腎臟血流動力學，24小時尿微白蛋白及&微球蛋白排泄等測定，探討原發(fā)性高血壓鹽敏感者腎臟損害特點及氨氯地平等治療對這種損害的影響。＊＊＊第38頁/共42頁第三十八頁，共43頁。鹽敏感性高血壓的治療38..Matersonetal,NEnglJMed1993,328(13):914-921.有