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IP屬地：廣東 上傳時(shí)間：2023-02-11 格式：PPT 頁數(shù)：37 大小：1.78MB 積分：18 舉報(bào) 版權(quán)申訴

抗帕金森病藥護(hù)理?？频谝豁摚踩唔摚?022年，8月28日學(xué)習(xí)內(nèi)容和要求1.掌握左旋多巴的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，卡比多巴及芐絲肼增強(qiáng)左旋多巴作用的作用機(jī)制。2.熟悉金剛烷胺、溴隱亭及中樞抗膽堿藥苯海索等抗帕金森病的臨床應(yīng)用。3.了解帕金森病的病因、癥狀及治療。第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日一帕金森病

（Parkinsondisease，PD）1概念：

又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日2.分型：

根據(jù)病因分為

▽原發(fā)性：即帕金森病，遺傳缺陷；

▽繼發(fā)性：動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒（如Mn++,CO，氧化應(yīng)激等）等引起，均出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又總稱為帕金森綜合征（Parkinsonsyndrome）。第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日3.臨床癥狀典型癥狀：

靜止性震顫（tremor）

肌肉強(qiáng)直（rigidity）

運(yùn)動(dòng)障礙（bradykinesia）

共濟(jì)失調(diào)(ataxia)

嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日4.帕金森病的病因?qū)W說

4.1多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

尾核

膽堿

能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)

帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥多巴胺神經(jīng)功能乙酰膽堿神經(jīng)功能帕金森?。哄F體外系統(tǒng)（黑質(zhì)－紋狀體）多巴胺/乙酰膽堿神經(jīng)功能失調(diào)中樞抗膽堿藥物第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時(shí)尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日

PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。該學(xué)說不僅能說明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日該學(xué)說得到以下事實(shí)強(qiáng)有力的支持：(1)帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量?jī)H為正常人的5％-10％。(2)提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；(3)用神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元或長(zhǎng)期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致帕金森綜合征。

第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日4.2氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（O2-.）,在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基；而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物I（ComplexI）活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。自由基通過氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日5.治療根據(jù)發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能（擬多巴胺藥）阻斷中樞膽堿受體（膽堿受體阻斷藥）

兩類藥物的治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。治療帕金森病第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日新的治療思路以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日二中樞擬多巴胺類藥藥物：1.多巴胺前體藥物（左旋多巴）2.外周多巴脫羧酶抑制藥（卡比多巴和芐絲肼）3.多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥（金剛烷胺）4.多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭和培高利特）5.單胺氧化酶抑制藥（及司來吉蘭）等。第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)【藥理作用及臨床應(yīng)用】

L-dopa是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)

L-dopa

多巴胺補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足紋狀體AADC第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日1.

治療帕金森病

▽輕癥及年輕患者療效好于重癥及老年患者；

▽對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的改善效果好于肌肉震顫；

▽顯效慢，用藥2～3周起效，1～6個(gè)月以上獲得最大的療效；臨床的療效與用量和療程有關(guān)；然而長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異，服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果。

▽對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無效；第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日▽臨床效果：

75%的患者有效；

改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直明顯；

精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維表達(dá)能力改善；

對(duì)癡呆癥狀無效；

長(zhǎng)期服藥有較大的個(gè)體差異；

帕金森患者生命延長(zhǎng)約為20年。第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日2.

治療肝昏迷

▽效果：能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍?，但不能改善肝功能，故不能根治。第十九頁，共三十七頁?022年，8月28日▽偽遞質(zhì)學(xué)說：

蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功障礙，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β—羥化酶生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺），取代去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日▽

治療作用：左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)

1.早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：８０％患者在治療初期出現(xiàn)原因：DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2－R。處理和預(yù)防：①D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。②AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。心血管反應(yīng)：

30％的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓：①DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放，②DA作用于動(dòng)脈壁DA-R，舒管另有些患者出現(xiàn)心律失常，可能是DA作用于心臟β－R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日2.長(zhǎng)期反應(yīng)：①運(yùn)動(dòng)過多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運(yùn)動(dòng)。服用2年以上者，發(fā)生率：90％，可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。②癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉蘭，少量多次服藥等方法防治。③精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥。可用氯氮平治療第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日藥物的相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2.抗精神病藥（吩噻嗪和丁酰苯類）能阻滯黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能對(duì)抗左旋多巴的作用。第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆卡比多巴

α-甲基多巴肼的左旋體稱卡比多巴（carbidopa）：是L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性；可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用。

☆卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無藥理作用；（二）外周多巴脫羧酶抑制藥第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10；聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)：

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70～80%）

第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆芐絲肼（benserazide）

與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日

金剛烷胺（amantadine）

☆具有抗病毒藥作用，也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；

☆作用較左旋多巴快，服用48h后達(dá)最大療效；連用6～8周后療效逐漸減弱。

☆與左旋多巴合用有協(xié)同作用；（三）多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆作用機(jī)制：

▽促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；

▽抑制多巴胺的再攝取；

▽直接激動(dòng)多巴胺受體的作用；

▽較弱的抗膽堿作用。第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆長(zhǎng)期用藥后，下肢皮膚可見網(wǎng)狀青斑和踝部水腫？偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日司立吉林Selegiline

Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。（四）選擇性單胺氧化酶B抑制藥第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日溴隱亭藥理作用：

DA2受體激動(dòng)藥

激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的D2受體：減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放；

增大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2-R

：改善震顫癥狀

臨床應(yīng)用：

1、閉經(jīng)或乳溢；肢端肥大癥。2、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動(dòng)和過度開關(guān)現(xiàn)象

由于其不良反應(yīng)較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的PD患者。（五）多巴胺受體激動(dòng)藥第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日培高利特Pergolide培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動(dòng)劑，作用與溴隱亭相似。通常與L-dopa合用。培高利特主要用于對(duì)L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。其不良反應(yīng)與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日三中樞膽堿受體阻斷藥

☆苯海索又稱安坦（artane）

☆作用機(jī)理：

阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用。第三十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日☆作用特點(diǎn)：

▽外周抗膽堿作用弱，為阿托品的1／10～1／2；

▽抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩