藥物分析湖南大學(xué)第06章芳酸類藥物的分析課件

第六章

芳酸及其酯類藥物的分析

芳酸及其酯類藥物：分子結(jié)構(gòu)中含有取代苯基的羧酸化合物。這類藥物主要包括：苯甲酸類、水楊酸類、苯乙酸等。（芳酸）第一節(jié)、典型藥物的分類與性質(zhì)第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查第四節(jié)、含量測定內(nèi)容第一節(jié)典型藥物的分類與性質(zhì)一、苯甲酸類

典型藥物（苯甲酸）COOH(Na)COOHNHCH3CH3（甲芬那酸）二、水楊酸類

典型藥物COOHOH水楊酸COOHOCOCH3阿司匹林COONaOHNH2對(duì)氨基水楊酸鈉雙水楊酯COOHOOOH貝諾酯OCOCH3COONHCOCH3OHCOOHFF二氟尼柳主要性質(zhì) 本類藥物的基本結(jié)構(gòu)為鄰羥基苯甲酸，能形成分子內(nèi)氫鍵，使酸性增強(qiáng)（水楊酸的酸性比苯甲酸強(qiáng)），可用酸堿滴定法測定含量；

鄰位羥基的存在使得本類藥物在弱酸性溶液中可與三價(jià)鐵離子生成紫色配合物； 水楊酸酯類結(jié)構(gòu)易水解成游離水楊酸，游離水楊酸類受熱易脫羧降解成酚類，故本類藥物應(yīng)檢查游離水楊酸與酚類雜質(zhì)。OHOHO主要性質(zhì) 與苯甲酸和水楊酸類比較，布洛芬（苯乙酸衍生物）的酸性較弱，溶于中性乙醇后，可用氫氧化鈉直接滴定。 氯貝丁酯（苯氧基丙酸酯衍生物）遇光不穩(wěn)定，易水解，可用兩步滴定法測定含量。 布洛芬和氯貝丁酯均具有特征的紫外和紅外吸收光譜，可用于鑒別。芳酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)比較結(jié)構(gòu)共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基不同點(diǎn)：取代基不同（如酚羥基、芳伯氨基等）物理性質(zhì)大多數(shù)為固體，具有一定的熔點(diǎn)；游離芳酸類藥物幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑；芳酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)比較（續(xù)）化學(xué)性質(zhì)芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；-X、-NO2、-OH等吸電子取代基使酸性增強(qiáng)；-CH3、-NH2等斥電子取代基使酸性減弱；鄰位取代>間位、對(duì)位取代，尤其是鄰位取代酚羥基，形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)。芳酸類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)比較（續(xù)）化學(xué)性質(zhì)（續(xù)）芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈弱堿性，可用雙相滴定法或非水堿量法測定其含量。取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別。具芳伯氨基的藥物可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量。第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

一、與鐵鹽的反應(yīng)

水楊酸及其鹽類COOHOH6+4FeCl3COOO2Fe--3Fe+12HCl紫色pH=4~6具酚羥基或水解后產(chǎn)生酚羥基的藥物有此反應(yīng)補(bǔ)充說明

阿斯匹林加水煮沸使水解后與FeCl3試液反應(yīng)，呈紫堇色；二氟尼柳加乙醇溶解后與FeCl3反應(yīng)，呈深紫色；對(duì)氨基水楊酸鈉加稀鹽酸后與FeCl3試液反應(yīng)，呈紫紅色；雙水楊酯的稀溶液與FeCl3反應(yīng)，呈紫色；貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸水解后，加鹽酸至微酸性后與FeCl3反應(yīng)，呈紫堇色。強(qiáng)酸性溶液中配位化合物分解丙磺舒

加少量NaOH試液使成鈉鹽溶解后（pH=5.0～6.0），與FeCl3試液反應(yīng)，生成米黃色沉淀。COOSO2（CH3CH2CH2)2N3Fe布洛芬

布洛芬的無水乙醇溶液，加高氯酸羥胺的無水乙醇試液及N,N′-雙環(huán)己基羧二亞胺（DCC）的無水乙醇溶液，混合，在溫水中加熱20min冷卻后，加高氯酸鐵的無水乙醇溶液，呈紫色。紫色CONHFe/3OCHCH2CHCH3H3CH3C氯貝丁酯 氯貝丁酯的乙醚溶液（1→10）數(shù)滴，加鹽酸羥胺的乙醇飽和溶液與氫氧化鉀的乙醇飽和溶液各2～3滴，水浴加熱2min，冷卻，加稀鹽酸使成酸性，加1%FeCl3溶液1～2滴，顯紫色。該反應(yīng)用于羧酸及其酯類的鑒別CONHFe/3OClOCCH3CH3（異羥肟酸鐵）NH2+NaNO2+2HClHON2+

Cl-+NaCl+2H2OHON2+

Cl-HOOH++NaOHN=NHO+NaCl+H2OHO三、氧化反應(yīng)

甲芬那酸的硫酸溶液顯黃色，并有綠色熒光呈深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色四、水解反應(yīng)

（可溶于醋酸銨試液）第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查

一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查

合成工藝ONaONaCOONa???ΔCO2OHCOOH???H+OHCOOH???乙?；疧COCH3COOH+（CH3CO)2O+CH3COOH檢查溶液澄清度 未反應(yīng)的酚類、及其他副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯均不溶于碳酸鈉試液，而阿司匹林溶于碳酸鈉試液。OHOCOCH3（CH3CO)2O（醋酸苯酯）易碳化物的檢查 檢查易被硫酸碳化呈色的低分子有機(jī)物質(zhì)。 檢查方法：取供試品0.5mg置于含硫酸（95.5%g/g）5ml的比色管振搖使溶解靜置15min觀察顏色對(duì)照液（比色用氯化鈷液0.25ml，比色用重鉻酸鉀液0.25ml，比色用硫酸銅0.40ml，加水成5ml）與對(duì)照液比較顏色不得更深二、對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查

間氨基酚雜質(zhì)來源原料殘存（間氨基酚為原料）對(duì)氨基水楊酸在潮濕空氣中，露置日光或遇熱受潮時(shí)，易脫羧基，生成間氨基酚。COONaOHNH2-CO2H2OOHNH2雙相滴定法原理：利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離；在乙醚提取液中加適量水和指示劑（甲基橙），用鹽酸滴定；控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量；生成的鹽酸鹽在乙醚中不溶，轉(zhuǎn)溶于水相中。離子對(duì)HPLC法（內(nèi)標(biāo)法）色譜條件填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相：

磷酸二氫鈉液(0.05mol/L)-磷酸氫二鈉(0.05mol/L)-甲醇(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425:425:150)內(nèi)標(biāo)：磺胺溶液（5μg/ml）,用流動(dòng)相配制。流速：1.5ml/min檢測波長：254nm進(jìn)樣量：20μl離子對(duì)試劑和其他添加劑選用規(guī)則

樣品中含有-COOH、-SO3H基團(tuán)時(shí)，選用的離子對(duì)試劑應(yīng)是帶正電荷的有機(jī)胺鹽，流動(dòng)相通常使用甲醇-水；除離子對(duì)試劑外，一般還需加入磷酸鹽緩沖液，以控制流動(dòng)相的酸度。從而使這些酸性官能團(tuán)獲得解離；樣品中含有-NH2、-NH-基團(tuán)時(shí)，選用的離子對(duì)試劑應(yīng)是烷基磺酸鹽或硫酸鹽；樣品中同時(shí)含有-NH2、-COOH，-SO3H等不同性質(zhì)的基團(tuán)時(shí)，則規(guī)則①、②或③選用的離子對(duì)試劑和添加劑均為合理。三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查

二氟尼柳存在多條合成路線，產(chǎn)品中可能存在多種苯或聯(lián)苯類合成中間體及副產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相差較大； 使用單一的正相或反相色譜法難以檢出有關(guān)物質(zhì)； 《中國藥典》（2005）分別采用TLC（正相）和反相HPLC，以自身對(duì)照法檢查有關(guān)物質(zhì)A和B。有關(guān)物質(zhì)A的檢查（自身高低濃度對(duì)比法）：吸取5μl點(diǎn)樣精密量取適量加甲醇稀釋成濃度為50μg/ml配制本品的甲醇溶液濃度約為10mg/ml對(duì)照液吸取5μl點(diǎn)樣同一硅膠CF254薄層板以正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸（85:10:5）為展開劑，展開后，晾干，置于紫外燈(254nm)下檢查供試品對(duì)照品判斷:控制雜質(zhì)斑點(diǎn)個(gè)數(shù)，控制雜質(zhì)種類；供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)（或熒光強(qiáng)度）。優(yōu)點(diǎn)：以供試品的稀溶液作為對(duì)照液，不需要雜質(zhì)對(duì)照品，簡單、價(jià)廉，還可配成幾種限量的對(duì)照溶液；缺點(diǎn)：不同物質(zhì)，不同Rf值比較，準(zhǔn)確度較差、直觀性較差。雜質(zhì)對(duì)照品法

判斷： 供試品中所含雜質(zhì)斑點(diǎn)不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照斑點(diǎn)。

優(yōu)點(diǎn)：

同一物質(zhì)，同一Rf值比較，準(zhǔn)確度高、直觀性強(qiáng)。缺點(diǎn)：需要雜質(zhì)對(duì)照品。供試品對(duì)照品有關(guān)物質(zhì)B的檢查

取有關(guān)物質(zhì)A項(xiàng)下的供試品與對(duì)照液，照HPLC法測定。

填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠

流動(dòng)相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸(55:23:30:2)

檢測波長：254nm

進(jìn)樣量：供試品和對(duì)照品各20μl

判斷： 供試品溶液的色譜圖中的各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照品溶液的主峰面積。四、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查

合成工藝（鄰氯苯甲酸）CH3NH2H3CCOOHClCuCOOHNHCH3CH3+（2,3-二甲苯胺）（甲芬那酸）

檢查《中國藥典》（2005）規(guī)定檢查“銅”和“有關(guān)物質(zhì)”。“銅”檢查法采用原子吸收分光光度法測定，銅含量的限度：0.001%。供試品：加硫酸濕潤熾灼至灰化完全取本品1.0g置于石英坩堝加0.1mol/L硝酸溶液溶解，定量轉(zhuǎn)移至25ml容量瓶中，搖勻，即得加0.1mol/L硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻即得精密稱取硫酸銅0.393g置于1000ml量瓶中加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻標(biāo)準(zhǔn)銅溶液：精密稱取標(biāo)準(zhǔn)銅溶液1.0ml，置于25ml量瓶中精密量取10ml置于100ml量瓶中，加0.1mol/L硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻即得對(duì)照品溶液：測定法：

324nm處測定吸光度，A供試品≤A對(duì)照品有關(guān)物質(zhì)檢查法《中國藥典》（2005）采用高效液相色譜法填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相：對(duì)照溶液：供試液：用流動(dòng)相配制成每1ml中含1mg本品溶液用流動(dòng)相配制成每1ml中含5μg本品溶液0.05mol/L磷酸二氫銨溶液-乙腈-四氫呋喃（40:46:14）檢測波長：254nm進(jìn)樣量：10μl判斷：供試品中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照液主峰面積的1/5;各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。五、氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查

合成工藝ClOH縮合，水解CH3COCH3,CHCl3,NaOH（對(duì)氯苯酚）（對(duì)氯苯氧異丁酸鈉）ClOCCH3CH3COONa氯貝丁酯ClOCCH3CH3COOC2H5ClOCCH3CH3COONa酸化HClClOCCH3CH3COOH酯化CH3CH5OH,H2SO4（對(duì)氯苯氧異丁酸）

對(duì)氯酚的檢查 對(duì)氯酚為起始原料，且氯貝丁酯可分解產(chǎn)生對(duì)氯酚，其毒性大?！吨袊幍洹罚?005）采用氣相色譜法檢查對(duì)氯酚。色譜柱：2m玻璃色譜柱；固定液：甲基硅橡膠（SE-30）；載氣：氮?dú)庵鶞兀?60℃檢測器：氫火焰離子化檢測器對(duì)照品溶液：0.0025%對(duì)氯酚的三氯甲烷溶液供試品溶液：取本品10.0g，加氫氧化鈉試液20ml振搖提取分取下層液，用水5ml振搖洗滌，留作揮發(fā)性物質(zhì)檢查水洗液并入堿性提取液用三氯甲烷洗滌2次后加稀鹽酸使成酸性用三氯甲烷提取2次，每次5ml，合并提取液，并加三氯甲烷至10ml即得供試品中對(duì)氯酚峰面積不得大于對(duì)照品中對(duì)氯酚峰面積揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查

《中國藥典》（2005）采用氣相色譜法檢查在合成過程中引入的脂類與其他揮發(fā)性物質(zhì)及殘留有機(jī)溶劑。色譜條件：同對(duì)氯酚的檢查供試品溶液：預(yù)試溶液：取對(duì)氯酚項(xiàng)下經(jīng)堿液洗滌后的本品適量，經(jīng)無水硫酸鈉干燥即得。稱取供試品適量，用三氯甲烷溶解制成每ml約含10mg的溶液，用于調(diào)節(jié)檢測器靈敏度。供試品中各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于總峰面積的千分之五第三節(jié)含量測定

一、酸堿滴定法

直接滴定

本類藥物中的游離羧基的酸性（pKa3～6），可用堿滴定液直接滴定。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O（阿司匹林）阿司匹林Ch.P（2005）取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。例注：中性乙醇：溶解阿司匹林且防止酯鍵水解?！爸行浴笔菍?duì)中和法所用的指示劑而言；優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速；缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）、酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）；適用范圍：不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測定；苯甲酸、丙磺舒、水楊酸、二氟尼柳、雙水楊酸脂和布洛芬等的含量可采用直接滴定法測定；二氟尼柳：以甲醇-水為溶劑，酚紅為指示劑；甲芬那酸：以無水中性乙醇為溶劑，以酚紅為指示劑。水解后剩余滴定法

利用阿司匹林酯類結(jié)構(gòu)在堿性溶液中易于水解的特點(diǎn)，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液，加熱水解，剩余的堿滴定液用硫酸滴定液回滴。2NaOH（過量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2OCOOHOCOCH3+2NaOHCOONaOH+CH3COONa（阿司匹林）阿司匹林USP（29）取本品約1.5g，精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。例注：優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾；缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾;堿受熱易吸收二氧化碳，生成碳酸鹽；當(dāng)用酸回滴定時(shí)，酸滴定液的消耗體積減少，致使結(jié)果偏高；需在相同條件下進(jìn)行空白校正。阿司匹林與氫氧化鈉反應(yīng)的摩爾比為1:2。氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）相對(duì)于阿司匹林的滴定度為：

T=0.5×1/2×180.16=45.04(mg/ml)W：阿司匹林樣品稱取量；F：硫酸滴定液濃度校正因素；V0、V：分別為空白試驗(yàn)與樣品消耗硫酸滴定液的體積（ml）。兩步滴定法阿司匹林片 片劑中加有少量酒石酸或枸櫞酸做穩(wěn)定劑，制劑工藝過程可能產(chǎn)生水楊酸與醋酸，不能采用堿直接滴定法和水解后剩余滴定法，需采用兩步法。第一步:中和第二步:水解后剩余滴定

2NaOH（過量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O阿司匹林片取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40m1，置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。例注：消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾;阿司匹林腸溶片和氯貝丁酯采用同法測定;氯貝丁酯：消除供試品中共存的酸性雜質(zhì);氫氧化鈉與阿司匹林反應(yīng)摩爾比為1:1；故氫氧化鈉的滴定度為：T=0.1×1/1×180.16=18.02（mg/ml)片劑含量測定結(jié)果的計(jì)算

二、亞硝酸鈉滴定法

具芳伯氨基的藥物（如氨基水楊酸鈉），能在鹽酸存在下與亞硝酸鈉定量發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽。可采用亞硝酸鈉滴定法測定對(duì)氨基水楊酸鈉及其制劑的含量。+2HClArNH2+NaNO2+NaCl+2H2OArCl-+NN三、雙相滴定法 芳酸堿金屬鹽（如苯甲酸鈉）易溶于水，呈堿性，可用酸滴定液滴定； 滴定過程中析出的游離苯甲酸微溶于水，具有一定的酸性，使溶液渾濁且形成緩沖體系，滴定終點(diǎn)pH突躍不明顯； 苯甲酸溶于有機(jī)溶劑，在水相中加入不相混溶的有機(jī)溶劑，可將滴定過程中產(chǎn)生的苯甲酸不斷萃取出來，降低苯甲酸在水相的量，使終點(diǎn)易于判斷。苯甲酸鈉取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用鹽酸滴定液(0.5mo1/L)滴定，邊滴邊振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用鹽酸滴定液滴定，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。注：優(yōu)點(diǎn)：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾;乙醚的作用：萃取反應(yīng)生成的苯甲酸，使水相中的中和反應(yīng)進(jìn)行到底;滴定中要強(qiáng)力振搖。隨著滴定不斷進(jìn)行，苯甲酸不斷被萃取入有機(jī)溶劑層，使滴定反應(yīng)完全，終點(diǎn)清晰。四、紫外分光光度法直接分光光度法 貝諾酯的取代苯結(jié)構(gòu)在乙醇溶液中，在240nm處有最大吸收，可用于含量測定。離子交換-紫外分光光度法

氯貝丁酯在226nm處有最大吸收，但對(duì)-氯酚等亦有吸收，干擾測定。 氯貝丁酯不發(fā)生電離，而對(duì)-氯酚等可發(fā)生酸性解離，采用陰離子交換色譜分離后，再用紫外-可見分光光度法測定。柱分配色譜—紫外分光光度法

經(jīng)柱色譜分離后，可同時(shí)定量測定阿司匹林膠囊中阿司匹林和水楊酸的含量水楊酸的限量測定

固定相：

洗脫液：冰醋酸-水飽和乙醚溶液(1→10)；

測定波長：306nm上層為硅藻土3g和新制FeCl3-尿素試劑2ml的混合物；下層為硅藻土1g和磷酸液（5mol/L）0.5ml的混合物。

注：水楊酸與三氯化鐵-尿素生成紫色配位化合物，保留于硅藻土色譜柱上;用三氯甲烷洗脫時(shí)，高濃度的尿素使配位化合物移動(dòng)較慢;以冰醋酸的乙醚溶液洗脫時(shí)，紫色配合物解離，水楊酸游離出來，繼而被三氯甲烷洗脫。注：在硅藻土-NaHCO3色譜柱中，阿司匹林及水楊酸成鈉鹽保留在柱上，先用三氯甲烷洗脫除去中性或堿性雜質(zhì)。再用醋酸酸化，使阿司匹林游離，繼而被三氯甲烷洗脫。阿司匹林含量測定

固定相：洗脫液：冰醋酸三氯甲烷(1→10)

測定波長：280nm硅藻土3g和新制NaHCO3(1→10)試劑2ml的混合物；五、高效液相色譜法

藥物制劑中的雜質(zhì)、輔料及穩(wěn)定劑，常干擾主成分的含量測定。 《中國藥典》（2005）采用HPLC測定阿司匹林腸溶膠囊、栓劑，布洛芬緩釋膠囊、口服溶液、糖漿劑等的含量。

填充劑：十八烷基硅烷鍵硅膠 流動(dòng)相：1%冰醋酸-甲醇（50:50）

測定波長：280nm鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（）A.碘化鉀

B.碘化汞鉀C.三氯化鐵

D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀自測題阿司匹林片片劑可采用的測定方法為（）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.兩步滴定法D.柱色譜法E.雙相滴定法

兩步滴定法測定阿司匹林片的含量時(shí)，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（）18.02mg180.2mg90.08mg45.04mg450.0mg反應(yīng)摩爾比為1:1T：滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)C：滴定液濃度，mol/LM：被測物的摩爾質(zhì)量，g/molN：1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)采用雙相滴定測定法苯甲酸鈉的含量，其所用的溶劑體系為（）水-乙醇

水-冰醋酸C.水-氯仿

D.水-乙醚E.水-丙酮