對靶向治療療效評估的思考課件

對靶向治療療效

評估的思考2006年12月13日療效評價指標(biāo)的意義評價患者接受抗癌治療是否獲益，臨床醫(yī)師決策患者是否繼續(xù)接受治療或決定臨床研究是否繼續(xù)進(jìn)行。建立統(tǒng)一的療效評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，有助于比較評價不同方案的治療結(jié)果，優(yōu)選療效及獲益機(jī)會的治療方法。用化療藥療效評價的指標(biāo)評判靶向藥物治療效果合適嗎？實體瘤療效評價指標(biāo)用于評價臨床試驗治療的結(jié)果指標(biāo)(outcomemeasurement)，即終點指標(biāo)(endpointcriteria)，是臨床試驗研究終點時所用的測量指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤完全緩解及長期無疾病生存雖然是理想的終點指標(biāo)，其它指標(biāo)均為中間指標(biāo)，但是分子靶向藥物治療獲得理想的結(jié)果有限，長期無疾病生存率需要很長的隨訪時間，不適合用于及時評價臨床療效及臨床試驗結(jié)果，因此需要選擇合適的中間指標(biāo)評判療效。主要終點指標(biāo)(primaryendpoint)，是那些最主要的，最重要的，對病人影響最大，病人最關(guān)心，最希望避免的臨床事件，比如死亡，復(fù)發(fā)，重要臟器損害。次要終點指標(biāo)(secondaryendpoint)，是指那些較重要的，可用來支持主要結(jié)果指標(biāo)的數(shù)據(jù)，能反映干預(yù)所引起主要結(jié)果指標(biāo)的變化，并在一定條件下可替代主要結(jié)果指標(biāo)，包括生物學(xué)指標(biāo)和體征等。實體瘤療效評價指標(biāo)隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，綜合評價病人主觀感受，功能狀態(tài)，生活質(zhì)量的指標(biāo)也越來越多的應(yīng)用。選用一些生物學(xué)指標(biāo)或者近期療效等中間指標(biāo)，即次要指標(biāo)替代主要指標(biāo)－替代指標(biāo)(surrogatemeasurement)或綜合數(shù)個主要指標(biāo)或次要指標(biāo)－聯(lián)合終點（復(fù)合終點）指標(biāo)，作為評價療效的終點指標(biāo)。實體瘤療效評價指標(biāo)尤其對于血管生長抑制劑，作用的靶點不是腫瘤細(xì)胞，而是血管內(nèi)皮細(xì)胞，客觀緩解率不高，但是卻能長久穩(wěn)定病情，延長病人生存時間。因此需要選擇合適的終點指標(biāo)來評價療效。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)終點指標(biāo)是作為臨床決策的重要依據(jù)。實體瘤療效評價指標(biāo)終點評價指標(biāo)包括：總生存期(Overallsurvival,OS)無病生存期(Diseasefreesurvival,DFS)無復(fù)發(fā)生存期(Relapse-freesurvival,RFS)疾病進(jìn)展時間(Timetoprogression,TTP)生活質(zhì)量指數(shù)(QuanlityofLife,QoL)毒性反應(yīng)(Toxicitygrading)總生存期，無病生存期是主要終點指標(biāo)，又叫硬終點指標(biāo)，疾病進(jìn)展時間、生活質(zhì)量和毒性反應(yīng)等為次要終點指標(biāo)，又稱軟終點指標(biāo)。實體瘤療效評價指標(biāo)靶向治療療效評價的思考靶向藥物是近年來發(fā)展的新一類藥物，基本還限于晚期癌癥的治療。對于晚期癌癥患者來說，治療的主要期望目標(biāo)，一是延長生存或延緩疾病進(jìn)展，而是改善生活質(zhì)量，緩解疾病所致的系列癥狀，在有限的生存期間避免或減少疾病所致的痛苦和折磨靶向藥物的主要作用機(jī)制腫瘤細(xì)胞或腫瘤生長相關(guān)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，以腫瘤細(xì)胞或與之相關(guān)的細(xì)胞為靶點，選擇性抑制或穩(wěn)定腫瘤生長。目前用于臨床的靶向藥物，其臨床療效特點：客觀有效率相對較低，尤其是完全緩解率較低。疾病穩(wěn)定率相對較高。靶向治療療效評價的思考客觀療效及不良反應(yīng)個體差異明顯。顯效較慢，評價客觀有效率一般需要用藥1-3個月后。常規(guī)測量腫瘤大小的方法不能滿足客觀療效評估，PET-CT功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單純的CT或MRI評價。毒性反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都明顯低于細(xì)胞毒類藥物，幾乎無骨髓功能抑制等嚴(yán)重毒性反應(yīng)?？赡茉谖传@得腫瘤客觀緩解及無明顯毒性反應(yīng)的情況下延長總生存期，或延緩疾病進(jìn)展時間。靶向治療療效評價的思考靶向治療延長患者的總生存期和疾病進(jìn)展時間，可能是在患者機(jī)體損傷付出代價甚微的情況下獲得，即在無明顯治療相關(guān)毒性反應(yīng)情況下，或在病情長期穩(wěn)定情況下，或在腫瘤相關(guān)癥狀或病情控制的情況下，或在提高或改善患者生活質(zhì)量的情況下獲得生存益處。靶向治療療效的特點提示，僅用以腫瘤體積縮小與否為主的客觀有效率作為評價療效的指標(biāo)，無法真實反應(yīng)靶向藥物治療是否獲益。靶向治療療效評價的思考這樣的例子很多，如格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤的總有效率(CR+PR)較低，而疾病穩(wěn)定率較高，更重要的是治療能顯著延長患者生存時間。國外報道，有晚期胰腺內(nèi)分泌癌患者用內(nèi)皮抑制素能長期控制病情，在長達(dá)3.5年的時間無耐藥性及毒性，并能正常工作和生活。索拉菲尼也有最長用藥有四年的報道。這些藥物雖然能顯著延長生存期，但是客觀緩解率都有限。靶向治療療效評價的思考機(jī)械照搬細(xì)胞毒類化療藥的客觀有效率評價標(biāo)準(zhǔn)來評價靶向藥物療效，無法反應(yīng)分子靶向藥物療效的優(yōu)勢。因此，有學(xué)者提議為靶向治療制定相應(yīng)的評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)?？墒?，自定評價標(biāo)準(zhǔn)，無法對比和參照，可能導(dǎo)致實際上獲得變相的虛假分析結(jié)果。比較不同治療方法的優(yōu)劣，采用統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)還是很有必要的。靶向治療療效評價的思考終點指標(biāo)選擇生存期是最可靠的指標(biāo)，因為目前靶向藥物主要是用于晚期癌