藥理學(xué)課件：第36章 氨基糖苷類及多黏菌素類

第三十六章

氨基糖苷類及多黏菌素類2第一節(jié)氨基糖苷類抗生素此類抗生素具有氨基糖苷的共同結(jié)構(gòu)，具有一些的共同特點(diǎn)。31.天然來(lái)源

鏈霉素(streptomycin)慶大霉素(gentamicin)妥布霉素(tobramycin)卡那霉素(kanamycin)大觀霉素(spectinomycin)巴龍霉素（paromomycin)新霉素(neomycin)西索米星(sisomicin)小諾米星(micronomicin)阿司米星（astromicin)

2.人工半合成

阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)阿貝卡星（arbekacin)異帕米星(isepamicin)藥物分類4一.抗菌作用和機(jī)制

1.抗菌譜（antibacterialspectrum）對(duì)需氧G－桿菌作用較強(qiáng)如大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌,克雷伯桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌等作用較強(qiáng),對(duì)沙雷菌屬，嗜血桿菌屬，痢疾桿菌，沙門桿菌、對(duì)銅綠假單胞菌，結(jié)核分枝桿菌有良好的作用；對(duì)G+球菌金黃色葡萄球包括耐青霉素菌株對(duì)之甚為敏感，但對(duì)G+球菌腸球菌，鏈球菌，不敏感；但對(duì)G-球菌球菌作用較差，淋球菌，腦膜炎球菌，對(duì)厭氧菌不敏感（因缺乏氧依賴性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)氨基糖苷類抗生素）氨基糖苷類抗生素的共性5靜止期殺菌藥殺菌速率和殺菌時(shí)程具有濃度依賴性有長(zhǎng)時(shí)間的抗生素后效應(yīng)（PAE）-7.5h有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect，F(xiàn)EE）堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)，與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用,與環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用2.共同的抗菌作用特點(diǎn)6作用機(jī)制（mechanismofaction）（一）、抑制細(xì)菌核糖體循環(huán)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制蛋白質(zhì)的合成。3、共同的抗菌作用和機(jī)制61）抑制30S和70S始動(dòng)復(fù)合物形成,抑制蛋白質(zhì)合成始動(dòng)階段2）與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合，錯(cuò)譯密碼，誘導(dǎo)錯(cuò)誤匹配,合成異常、無(wú)功能的蛋白質(zhì)3）阻止終止密碼子與核蛋白體結(jié)合,已合成肽鏈不能釋放4）阻止70S核糖體解離,核糖體耗竭氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱(二)、作為陽(yáng)離子置換細(xì)菌膜脂多糖中Ca++，Mg++

，造成胞膜缺損，通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，細(xì)菌死亡（快速殺菌，對(duì)其攝取是需氧的耗能過(guò)程）(三)、在菌體內(nèi)（鐵硫中心）產(chǎn)生致死量的羥自由基，破壞細(xì)菌蛋白質(zhì)、脂質(zhì)膜和DNA，細(xì)菌死亡；（β-內(nèi)酰胺類，奎諾酮類）9耐藥性（bacterialresistance）1.產(chǎn)生鈍化酶：乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶部分交叉耐藥性（酶特異性不同）2.細(xì)胞膜通透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的異常（主動(dòng)轉(zhuǎn)出系統(tǒng)）3.靶位蛋白基因突變二、共同的耐藥性機(jī)制（bacterialresistance）10吸收：極性大，口服難吸收，多采用肌內(nèi)注射給藥分布：血漿蛋白結(jié)合率低（鏈霉素除外），主要分布于細(xì)胞外液，胞內(nèi)濃度較低，不能透過(guò)血腦屏障，在腎皮質(zhì)，內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液高濃度蓄積消除：原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高(適合治療尿路感染)，腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量及給藥間隔.（三）共同的體內(nèi)過(guò)程（ADMEprocess）11（四）類似的臨床應(yīng)用（therapeuticuses）敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染（敗血癥）,特別是尿路感染。呼吸道感染、腹部感染通常不如β-內(nèi)酰胺類（二線）嚴(yán)重感染（包括銅綠假單胞菌）需與β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類合用與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療革蘭陽(yáng)性菌（葡萄球菌、鏈球菌）感染(細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，敗血癥等）結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌感染121.耳毒性

前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫

新霉素（少用）＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星

耳蝸聽神經(jīng)損害：耳鳴，聽力減退，永久性耳聾

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素即使正常劑量的氨基糖苷類抗生素對(duì)幼兒的耳蝸仍有一定程度的損害，其程度重于成年人，并隨幼兒年齡下降和用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而加重。與袢利尿藥、萬(wàn)古霉素、鉑類抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用有可能增加耳、腎毒性;新霉素（Ｎｅｏｍｙｃｉｎ）毒性大，不可全身用藥，僅作腸道消毒、局部外用。

（五）共同的不良反應(yīng)（adversereaction）機(jī)制：1.在內(nèi)耳蓄積，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜Na+-K+·ATP酶功能障礙。2.興奮性氨基酸（NMDA）--過(guò)度興奮3.過(guò)氧化損傷4.遺傳易感性線粒體基因發(fā)生1555A>G突變（類似細(xì)菌核糖體）。14表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥和腎功減退機(jī)制：藥物在腎皮質(zhì)內(nèi)高濃度蓄積(10-50倍于血液），損害近曲小管上皮細(xì)胞

（線粒體，溶酶體）新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>鏈霉素

防治：避免合用增加腎毒性藥物（頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素、多黏菌素、兩性霉素B等）每日給藥一次腎毒性明顯下降。2、腎毒性：15表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，呼吸機(jī)麻痹，呼吸衰竭，甚至呼吸停止。與劑量及給藥途徑有關(guān)（腹膜、胸膜），同時(shí)應(yīng)用肌肉松弛藥及全身麻醉藥，重癥肌無(wú)力者容易發(fā)生；機(jī)制：絡(luò)合Ca2+，阻滯引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞新霉素>鏈霉素>阿米卡星或卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素防治：可用鈣劑葡萄糖酸鈣或新斯的明治療。3、神經(jīng)肌肉阻滯作用：16鏈霉素：過(guò)敏性休克，發(fā)生率低但死亡率高其他反應(yīng)

周圍神經(jīng)炎，肝功能損害，造血系統(tǒng)損害4.變態(tài)反應(yīng)鏈霉素（streptomycin）慶大霉素（gentamicin）妥布霉素（tobramycin）阿米卡星（amikacin）奈替米星（netilmicin）抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)G-菌敏感，結(jié)核分枝桿菌有效本類使用最廣的藥物，作用強(qiáng)，治療G－桿菌感染的首選藥抗菌作用強(qiáng)于慶大霉素，抗銅綠假單胞菌較慶大霉素強(qiáng)2~5倍抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素異帕米星

（Isepamicin

）鼠疫（首選，合用四環(huán)素），兔熱病，布氏桿菌病。合用異煙肼、利福平——結(jié)核病合用青霉素——感染性心內(nèi)膜炎合用氨芐西林——預(yù)防呼吸道、胃腸道及泌尿系統(tǒng)術(shù)后敏感菌感染合用β-內(nèi)酰胺類——嚴(yán)重G－桿菌感染合用羧芐西林——銅綠假單胞菌感染；口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備；眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染用于各種嚴(yán)重G-桿菌感染，且對(duì)慶大霉素耐藥菌有效。一般作為慶大霉素耐藥后的替代藥物。對(duì)G－桿菌和產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。用于治療其他氨基糖苷類耐藥菌株所致的感染對(duì)多種氨基苷類鈍化酶更穩(wěn)定用于對(duì)其它藥物耐藥的敏感菌所致嚴(yán)重感染過(guò)敏性休克、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用、腎毒性、前庭功能損害>聽神經(jīng)損害>腎毒性>神經(jīng)肌肉阻滯類似類似耳毒性和腎毒性較低，但仍應(yīng)注意18第二節(jié)多黏菌素類本品為一種多肽抗生素，為多黏菌素A、B、C、D、E五種成分的混合物。代表藥物：多黏菌素B（polymyxinB）多黏菌素E（polymyxinE）多黏菌素B的作用比E強(qiáng)，并能中和細(xì)菌內(nèi)毒素?？诜晃?，不易透過(guò)血-腦脊液屏障至腦脊液或體液,主要分布在細(xì)胞外液19一、抗菌作用與作用機(jī)制1.抗菌作用：窄譜、慢效殺菌抗生素高度敏感菌：G-桿菌（腸桿菌屬，大腸埃希菌，克雷伯菌屬，銅綠假單胞菌）除變形桿菌外，幾乎對(duì)所有革蘭陰性桿菌均有抗菌作用不敏感菌：G+菌，G-球菌，變形桿菌、脆弱桿菌及沙雷菌屬第二節(jié)多黏菌素類抗生素2015-12-152.作用機(jī)制多黏菌素類通過(guò)其陽(yáng)離子分子競(jìng)爭(zhēng)置換革蘭陰性菌細(xì)胞外膜上的Ca2+和Mg2+,致細(xì)胞膜的局部穩(wěn)定性降低,膜結(jié)構(gòu)變形,通透性增加,胞內(nèi)成分外溢,最終導(dǎo)致細(xì)菌的崩解死亡。

還能夠與革蘭陰性菌外膜脂多糖(LPS)組分脂質(zhì)A(lipidA)相互作用而中和其內(nèi)毒素活性,從而拮抗內(nèi)毒素作用。3.不易產(chǎn)生耐藥性（對(duì)氨基糖苷，半合成青，碳青霉烯耐藥的仍然有效）211.銅綠假單胞菌感染敗血癥、泌尿道感染和燒傷甚至對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌

2.耐藥G-桿菌感染（對(duì)多重耐藥(multipledrugresistance,MDR)仍然有效，革蘭陰性菌所致的重癥感染

菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、燒傷后感染等多黏菌素B或E可能是目前對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌最為有效的抗菌藥物之一,已成為歐美國(guó)家控制MDR革蘭陰性菌醫(yī)院感染較為常用的有效抗菌藥物3.口服不吸收，但用于腸道術(shù)前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥細(xì)菌性痢疾4.霧化吸入治或局部用于敏感菌引起的肺炎、眼、耳、皮膚黏膜感染二、臨床應(yīng)用22不良反應(yīng)發(fā)生率高1.腎毒