肺癌腦轉(zhuǎn)移治療指南(2021年版)

肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）天津中研附院Dr.HAN背景原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；2015年中國(guó)肺癌死亡病例約為63.1萬(wàn)例，死亡率為45.87/10萬(wàn)，位于惡性腫瘤死亡率的第1位。肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月。外科手術(shù)、放射治療技術(shù)和內(nèi)科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來(lái)越多的治療選擇，中國(guó)Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)了生存時(shí)間。概述肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類型。非轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%和12%。小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過(guò)程中為40%～50%，生存2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)60%～80%，是影響SCLC患者生存和生活質(zhì)量的重要因素之一。流行病學(xué)特點(diǎn)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移1.顱內(nèi)壓增高2.局灶性癥狀和體征：（1）精神癥狀：常見(jiàn)于額葉腫瘤，可表現(xiàn)為性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見(jiàn)，其次為顳葉、頂葉腫瘤?？蔀槿黻嚁佇源蟀l(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺(jué)障礙：為頂葉轉(zhuǎn)移瘤的常見(jiàn)癥狀，表現(xiàn)為兩點(diǎn)辨別覺(jué)、實(shí)體覺(jué)和對(duì)側(cè)肢體的位置覺(jué)障礙；（4）運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為腫瘤對(duì)側(cè)肢體或肌力減弱或完全性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓；（5）失語(yǔ)癥：見(jiàn)于優(yōu)勢(shì)大腦半球語(yǔ)言中樞區(qū)轉(zhuǎn)移瘤，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)、感覺(jué)性失語(yǔ)、混合性失語(yǔ)和命名性失語(yǔ)等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射，而引起對(duì)側(cè)同象限性視野缺損或?qū)?cè)同向性偏盲。臨床表現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移（1）腦實(shí)質(zhì)受累和腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等；（2）顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見(jiàn)的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽(tīng)神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進(jìn)行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）如同時(shí)伴有脊膜播散則還可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，這些也有助于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺(jué)缺損、肢體麻木、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。臨床表現(xiàn)頭顱磁共振成像（MRI）頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）腰椎穿刺和腦脊液檢查血清腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19（CYFRA21?1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）等，SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK?BB）以及嗜鉻蛋白A（CgA）等異常升高。分子病理檢測(cè)：對(duì)于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在進(jìn)行病理診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因和ROS1融合基因檢測(cè)。輔助檢查NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于無(wú)癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療：（1）EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKIS）治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?；ALK融合基因陽(yáng)性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑（ALK?TKIS）治療，如阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK?TKIS作為可選方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽(yáng)性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。（2）EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)狀況未知并伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2021年版）》。治療原則NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個(gè)，可采用以下治療方案：（1）手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤；（2）SRT；（3）SRT聯(lián)合WBRT。如腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞3個(gè)，可行WBRT或SRT。治療原則SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的治療：對(duì)于初治無(wú)癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對(duì)于有癥狀的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極行WBRT，預(yù)期生存時(shí)間＞4個(gè)月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行更高劑量的治療。之前接受過(guò)全腦預(yù)防照射（PCI）等WBRT的復(fù)發(fā)患者，再次進(jìn)行WBRT時(shí)要謹(jǐn)慎評(píng)估，或建議對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行SRT治療。治療原則外科手術(shù)優(yōu)點(diǎn)（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術(shù)能通過(guò)切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。外科手術(shù)治療外科手術(shù)適應(yīng)證（1）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療效果。（2）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型、患者全身狀況等，以上因素要單獨(dú)評(píng)估，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素，綜合權(quán)衡。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。外科手術(shù)治療外科手術(shù)方法：（1）手術(shù)輔助技術(shù)：多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中超聲以及術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等輔助措施能最大限度地減少手術(shù)副損傷，對(duì)功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)十分重要。（2）手術(shù)入路：①大腦皮質(zhì)下轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)皮質(zhì)入路，環(huán)形切開(kāi)腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但如腫瘤位居功能區(qū)，則嚴(yán)禁此術(shù)式，應(yīng)在腫瘤表面皮質(zhì)或腦溝進(jìn)行縱向切口，先瘤內(nèi)分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少對(duì)瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側(cè)或腦溝深部的轉(zhuǎn)移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開(kāi)腦溝，在其側(cè)面或底部切除腫瘤。③腦白質(zhì)深部轉(zhuǎn)移瘤，可經(jīng)皮質(zhì)或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉(zhuǎn)移瘤則分開(kāi)側(cè)裂切除腫瘤。⑤中線部位轉(zhuǎn)移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤則可經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉(zhuǎn)移瘤切除則以最短的經(jīng)小腦實(shí)質(zhì)徑路為佳。外科手術(shù)治療外科手術(shù)方法：（3）對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療，對(duì)合并交通性腦積水的患者，可行腦室?腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室?腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。（4）復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次手術(shù)：腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有兩種情況：手術(shù)殘留、腫瘤在原位復(fù)發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，如經(jīng)腫瘤個(gè)數(shù)、全身狀況等因素整體評(píng)估適合手術(shù)，則再次手術(shù)切除也能夠改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。外科手術(shù)治療WBRT：WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT的適應(yīng)證包括：（1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療；（2）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（4）對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與椎管內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；（5）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否有癥狀，也無(wú)論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；（6）SCLC患者既往接受過(guò)PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇WBRT。放射治療SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證為：（1）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療；（2）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；（3）WBRT失敗后的挽救治療；（4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS；（6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。放射治療同步加量放療：對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。放射治療1.NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。2.SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。3.分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。（1）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKIS）；（2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK?TKIS）；（3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑（ROS1?TKIS）。內(nèi)科治療4.抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的。5.免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD?1）和程序性死亡受體配體1（PD?L1）對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果。6.鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。內(nèi)科治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無(wú)癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。對(duì)癥治療在分級(jí)預(yù)后系統(tǒng)（GPA）的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的差異進(jìn)一步提出了診斷特異性GPA（DS?GPA）。在DS?GPA中，肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括年齡、卡氏評(píng)分（KPS）、顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個(gè)月；而0～