西林瓶分裝設(shè)備日常維護(hù)中的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn),生物制藥論文

西林瓶分裝設(shè)備日常維護(hù)中的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn),生物制藥論文超聲波洗瓶機(jī)是分裝設(shè)備中一個(gè)重要組成部分，采用超聲波清洗與水氣壓力噴射清洗相結(jié)合方式進(jìn)行清洗。該設(shè)備可獨(dú)立運(yùn)行，又可與隧道式滅菌枯燥機(jī)或其他包裝設(shè)備聯(lián)線運(yùn)行，能自動(dòng)完成從進(jìn)瓶、超聲波粗洗、瓶外壁精洗、瓶?jī)?nèi)壁精洗到出瓶的全套生產(chǎn)經(jīng)過。1.2隧道式滅菌枯燥機(jī)隧道式滅菌枯燥機(jī)是利用枯燥熱空氣以對(duì)流方式進(jìn)行循環(huán)，熱空氣經(jīng)高效過濾器呈垂直層流覆蓋來進(jìn)行滅菌；分為進(jìn)口預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)、冷卻輸出區(qū)，3個(gè)區(qū)域里都裝有高效過濾器。隧道內(nèi)的各區(qū)壓力能自動(dòng)控制始終高于外部壓力，且西林瓶在滅菌區(qū)的溫度、時(shí)間、壓差和風(fēng)速可控。1.3灌裝加塞機(jī)灌裝加塞機(jī)主要用于疫苗原液的灌裝和加塞。主要由進(jìn)瓶系統(tǒng)、在線稱重系統(tǒng)、理塞系統(tǒng)、加塞出瓶系統(tǒng)組成，能自動(dòng)完成西林瓶理瓶、進(jìn)瓶、稱重、加塞及出瓶工序。灌裝：西林瓶灌裝工位由灌裝泵、伺服電機(jī)、伺服電機(jī)控制器、在線稱重系統(tǒng)等組成。灌裝泵的構(gòu)造多為旋轉(zhuǎn)活塞泵，其精度可到達(dá)0.5%，材質(zhì)有不銹鋼、陶瓷、玻璃等。加塞：西林瓶加塞通過真空系統(tǒng)，將膠塞定位并穩(wěn)固壓進(jìn)瓶?jī)?nèi)，此種壓塞方式方法能有效防止顆粒產(chǎn)生。該工位由壓塞拔輪、壓塞盤、升降底軌、出瓶拔輪、真空泵及過濾器等組成。1.4軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)主要由理瓶進(jìn)瓶系統(tǒng)、理蓋軋蓋系統(tǒng)及出瓶系統(tǒng)組成，能自動(dòng)完成西林瓶理瓶、進(jìn)瓶、理蓋、軋蓋及出瓶工序。2分裝設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〔2018年修訂〕〕及附錄1無菌藥品，對(duì)制藥設(shè)備在設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、材質(zhì)、安裝、使用等上都做了明確規(guī)定。本文依之總結(jié)疏梳理出西林瓶分裝設(shè)備的10條風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)。2.1設(shè)備的制造材質(zhì)、安裝、管道焊接、組件選型等方面風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證1〕根據(jù)設(shè)備URS要求，核對(duì)其用料能否符合URS要求。2〕檢查設(shè)備制造所用材料的材質(zhì)證明報(bào)告能否齊全。3〕必須對(duì)設(shè)備金屬件局部材質(zhì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)抽檢，以確保其材質(zhì)符合要求。如：設(shè)備外外表、超聲波洗瓶機(jī)清洗管道內(nèi)壁、清洗噴針；隧道式滅菌枯燥箱箱體內(nèi)部、輸瓶網(wǎng)帶；灌裝加塞機(jī)灌裝針、壓塞盤；軋蓋機(jī)鋁蓋斗、軋刀等。4〕水氣管路上有焊接的需具備焊接記錄及內(nèi)窺鏡檢測(cè)報(bào)告。清洗管路的安裝需帶有一定斜度，清潔應(yīng)配置壓縮空氣排空系統(tǒng)，防止殘留水存管內(nèi)。各排水管道連接需采用卡盤連接，下水口設(shè)置應(yīng)處于設(shè)備平面相對(duì)低點(diǎn)且需有過濾網(wǎng)以防玻璃碎屑堵塞管道。5〕檢查設(shè)備所用金屬類與非金屬類模具。如：螺栓、閥門、軸承、管道及接頭、電機(jī)、風(fēng)機(jī)、高效過濾器、灌裝泵等須進(jìn)行核實(shí)，以確保設(shè)備組件選型符合URS要求。2.2設(shè)備的整線生產(chǎn)速度性能風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證這里所講的整線生產(chǎn)速度是指分裝設(shè)備的穩(wěn)定最大產(chǎn)能速度，而不是某個(gè)單機(jī)的最大速度或設(shè)計(jì)速度。從圖1能夠看出，分裝設(shè)備產(chǎn)能速度由超聲波洗瓶機(jī)、隧道滅菌枯燥機(jī)、灌裝加塞機(jī)及軋蓋機(jī)聯(lián)線速度決定。各單機(jī)過慢或過快等都會(huì)影響整線速度，只要經(jīng)過驗(yàn)證才能找到一個(gè)與之匹配的速度，也才能具體表現(xiàn)出出該分裝設(shè)備的最佳性能。2.3設(shè)備關(guān)鍵數(shù)據(jù)監(jiān)控、存儲(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)控制。樹立生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)有數(shù)據(jù)支持與分析，沒有數(shù)據(jù)就沒有生產(chǎn)活動(dòng)思想。應(yīng)建立可行有效的執(zhí)行管理制度，如：參數(shù)權(quán)限管理制度、設(shè)備使用時(shí)運(yùn)行參數(shù)監(jiān)控及存儲(chǔ)制度、設(shè)備使用前參數(shù)檢查制度、設(shè)備定期維護(hù)保養(yǎng)制度等，來保證設(shè)備運(yùn)行的始終一致性和可追溯性。1〕超聲波洗瓶機(jī)關(guān)鍵數(shù)據(jù)監(jiān)控與存儲(chǔ)。包括：設(shè)備運(yùn)行速度參數(shù)；注射用水、循環(huán)水及壓縮空氣壓力參數(shù)；注射用水、循環(huán)水溫度參數(shù)；超聲波發(fā)生器使用功率參數(shù)。2〕隧道式滅菌枯燥機(jī)關(guān)鍵數(shù)據(jù)監(jiān)控與存儲(chǔ)。包括：設(shè)備運(yùn)行速度參數(shù)；檢測(cè)合格的高效過濾器〔即PAO檢測(cè)合格〕；枯燥機(jī)加熱管和滅菌區(qū)前/后、冷卻區(qū)的溫度；滅菌枯燥機(jī)預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)、冷卻區(qū)高效過濾器上下壓差及各區(qū)相對(duì)滅菌枯燥機(jī)所在房間的壓差；滅菌枯燥機(jī)預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)、冷卻區(qū)風(fēng)速。3〕灌裝加塞機(jī)關(guān)鍵數(shù)據(jù)監(jiān)控與存儲(chǔ)。包括：設(shè)備運(yùn)行速度參數(shù)；各灌裝泵伺服電機(jī)控制器參數(shù)；百級(jí)層流風(fēng)速、高效過濾器壓差及照度參數(shù)；膠塞斗震動(dòng)控制器頻率參數(shù)。4〕軋蓋機(jī)機(jī)關(guān)鍵數(shù)據(jù)監(jiān)控與存儲(chǔ)。包括：設(shè)備運(yùn)行速度參數(shù)；百級(jí)層流風(fēng)速、過濾器壓差及照度；鋁蓋斗震動(dòng)控制器頻率參數(shù)。2.4超聲波洗瓶機(jī)清洗效果風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證超聲波洗瓶機(jī)清洗效果指西林瓶經(jīng)清洗后的內(nèi)壁干凈度，這是一個(gè)非常重要的指標(biāo)。西林瓶經(jīng)洗瓶機(jī)清洗后進(jìn)入隧道滅菌枯燥箱之前的水汽含量與干凈度關(guān)系密切。超聲波洗瓶機(jī)的超聲發(fā)生器能否正常工作，注射用水水壓、過濾器、壓縮空氣干凈度及壓力等能否正常，是西林瓶干凈度保證的重要條件。清洗到什么程度到達(dá)什么要求當(dāng)前國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)的驗(yàn)證方式方法也不一樣。某企業(yè)西林瓶超聲波洗瓶機(jī)清潔度驗(yàn)證方式方法步驟如下：1〕經(jīng)超聲波洗瓶機(jī)清洗后的空瓶目測(cè)瓶?jī)?nèi)不掛水珠。2〕將5000個(gè)小瓶在放入超聲波清洗機(jī)內(nèi)清洗后進(jìn)入隧道滅菌枯燥機(jī)內(nèi)烘干。3〕分3次每次任意取烘干后的小瓶20個(gè)，參加注射用水后目檢，無可見性懸浮顆粒，澄明度合格率99.5%。2.5超聲波洗瓶機(jī)注射用水、循環(huán)水、壓縮空氣過濾器濾芯風(fēng)險(xiǎn)控制超聲波洗瓶機(jī)注射用水、循環(huán)水、壓縮空氣過濾器濾芯更換制度應(yīng)根據(jù)經(jīng)企業(yè)質(zhì)量部門驗(yàn)證過的壓力標(biāo)準(zhǔn)或定期更換制度執(zhí)行。注射用水、壓縮空氣過濾器濾芯更換上及換下的需做過濾器完好性測(cè)試。2.6隧道式滅菌枯燥機(jī)高效過濾器風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證高效過濾器是隧道式滅菌枯燥機(jī)核心組成部件。1〕高效過濾器的選型?？菰餀C(jī)分為預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)、冷卻區(qū)，高效過濾器主要針對(duì)隧道內(nèi)0.3m塵埃粒子。因工藝要求，各區(qū)溫度設(shè)置不同對(duì)高效過濾器的選型也不同。預(yù)熱區(qū)溫度一般在100～150℃，選擇過濾效率等級(jí)為99.99%的耐250℃高溫高效過濾器；滅菌區(qū)溫度一般在300～330℃，選擇過濾效率等級(jí)為99.95%的耐350℃高溫高效過濾器；冷卻區(qū)溫度一般在15～25℃，選擇過濾效率等級(jí)為99.99%的耐100℃高溫高效過濾器。2〕高效過濾器的安裝及檢測(cè)。高效過濾器安裝根據(jù)過濾器箭頭標(biāo)識(shí)方向安裝。隧道式滅菌枯燥機(jī)采用負(fù)壓密封的方式，不需要密封條或打膠；安裝完成后，必須做完好性測(cè)試，即PAO檢漏測(cè)試，只要PAO檢測(cè)通過的高效過濾器才能投入使用。2.7隧道式滅菌枯燥機(jī)滅菌效果風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證隧道式滅菌枯燥機(jī)滅菌效果保證主要依靠壓差監(jiān)測(cè)、風(fēng)速檢測(cè)、塵埃粒子數(shù)檢測(cè)、滅菌區(qū)溫度控制及內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)等方面提供數(shù)據(jù)支持。壓差監(jiān)測(cè)：灌裝間相對(duì)洗烘間壓差20～30Pa為宜，滅菌枯燥機(jī)隧道內(nèi)相對(duì)洗烘間壓差為正壓。各區(qū)間要有壓差梯度，滅菌區(qū)相對(duì)預(yù)熱區(qū)和冷卻區(qū)壓差為正值，建議值2Pa以上。風(fēng)速檢測(cè)：枯燥機(jī)預(yù)熱區(qū)、冷卻區(qū)高效過濾器出風(fēng)口向下約20cm處保證風(fēng)速0.36～0.54m/s、滅菌區(qū)風(fēng)速0.54～0.65m/s。塵埃粒子數(shù)檢測(cè)：枯燥機(jī)內(nèi)懸浮粒子檢測(cè)常溫下預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)及冷卻區(qū)需符合A級(jí)懸浮粒子要求〔靜態(tài)〕。某企業(yè)西林瓶隧道式滅菌枯燥機(jī)滅菌驗(yàn)證方式方法如下：1〕滅菌區(qū)溫度驗(yàn)證。枯燥機(jī)測(cè)試溫度傳感器通過滅菌區(qū)要求：空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透測(cè)試知足溫度不低于300℃、時(shí)間不少于5min。2〕內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性驗(yàn)證。測(cè)試方式方法：采用大腸桿菌內(nèi)毒素〔1000EU〕供試品，根據(jù)熱分布試驗(yàn)方式方法布置檢測(cè)點(diǎn)，以300瓶/min的速度讓內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品通過殺菌枯燥機(jī)。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過殺菌枯燥機(jī)滅菌后，用靈敏度高于或等于1EU/ML鱟試劑進(jìn)行測(cè)定，所有內(nèi)毒素供試品應(yīng)呈陰性，即滅活率下降應(yīng)大于1000倍。2.8灌裝加塞機(jī)灌裝泵灌裝精度風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證因疫苗產(chǎn)品具有裝量少且附加值高特性，在保證裝量知足工藝要求的前提下又要避免浪費(fèi)，一般灌裝系統(tǒng)的選擇是灌裝精度較高的旋轉(zhuǎn)活塞泵陶瓷泵與在線稱重系統(tǒng)相結(jié)合方式。生產(chǎn)前操作人員必須核對(duì)相關(guān)參數(shù)且進(jìn)行取樣復(fù)核工作，生產(chǎn)經(jīng)過中配置有在線稱重系統(tǒng)的能自動(dòng)對(duì)裝量進(jìn)行自動(dòng)修正；假如沒有配置在線稱重系統(tǒng)的要有人工定時(shí)取樣、裝量復(fù)核管理制度，以便裝量有偏差時(shí)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。某企業(yè)西林瓶灌裝精度驗(yàn)證方式方法如下〔以某凍干疫苗裝量0.6mL為例〕：1〕測(cè)試儀器：電子分析天平。2〕測(cè)試方式方法：對(duì)0.6mL灌裝量進(jìn)行3批次的灌裝，每批次5000瓶注射用水，從5000個(gè)小瓶中任選60個(gè)小瓶標(biāo)記后稱量，對(duì)標(biāo)記的小瓶稱量后計(jì)算出灌裝量。3〕檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：裝量1mL以內(nèi)，精度控制在2%。2.9灌裝加塞機(jī)加塞合格率風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證。加塞合格率的高低不僅影響產(chǎn)品產(chǎn)量還關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量，所以對(duì)其合格率必須加以控制。某企業(yè)西林瓶加塞合格率驗(yàn)證方式方法如下：1〕方式方法：用5000個(gè)西林瓶連續(xù)加塞，檢查加塞合格率。2〕標(biāo)準(zhǔn)：加塞合格率99.5%。2.10軋蓋機(jī)軋蓋合格率、密封性風(fēng)險(xiǎn)控制與驗(yàn)證。軋蓋合格率、密封性關(guān)乎產(chǎn)品產(chǎn)量、外觀、質(zhì)量問題，所以對(duì)其合格率、密封性必須加以控制。某企業(yè)西林瓶軋蓋合格率驗(yàn)證方式方法如下：1〕測(cè)試方式方法：用5000個(gè)西林瓶連續(xù)軋蓋，檢查軋蓋合格率。2〕檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：目檢，軋蓋合格率99.5%。某企業(yè)西林瓶軋蓋密封性驗(yàn)證方式方法：1〕測(cè)試方式方法：取150個(gè)軋蓋合格裝有無菌試驗(yàn)培養(yǎng)基的西林瓶，將150個(gè)西林瓶放入結(jié)晶紫溶液中，保持72h。2〕檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：不能出現(xiàn)染色。3結(jié)束語西林瓶分裝設(shè)備作為企業(yè)生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備，生產(chǎn)企業(yè)必須從設(shè)備選型、采購(gòu)、招標(biāo)、FAT、SAT等環(huán)節(jié)加強(qiáng)重視力度，嚴(yán)格執(zhí)行各環(huán)節(jié)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)