液體除菌過(guò)濾器結(jié)構(gòu)原理及完整性檢測(cè)

液體除菌過(guò)濾器結(jié)構(gòu)原理及完整性檢測(cè)第一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.0完整性測(cè)試–內(nèi)容7.1 完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留之間的關(guān)系

7.1.1 驗(yàn)證測(cè)試

生產(chǎn)用過(guò)濾器的完整性測(cè)試 7.1.3 濾出液無(wú)菌保證7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試

產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試 7.2.1.1 起泡點(diǎn)值分析法

7.2.1.2 起泡點(diǎn)統(tǒng)計(jì)法 7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試

7.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器第二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.0完整性測(cè)試–內(nèi)容7.4 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試7.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試

7.6.1 連續(xù)過(guò)濾 7.6.2使用前完整性測(cè)試的考慮因素 7.6.3 過(guò)濾后完整性測(cè)試的考慮因素7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題

7.7.1 不充分濕潤(rùn)的失敗分析第三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日過(guò)濾器的結(jié)構(gòu)不規(guī)則形狀的孔–有效的孔徑由截留決定

0.2μm過(guò)濾器的表面0.2μm過(guò)濾器的截面第四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日頂端和截面用每平方厘米5x108cfuB.diminuta挑戰(zhàn)0.2μm級(jí)的膜，這是膜的頂面和頂端20μm橫截面。20μm用細(xì)菌挑戰(zhàn)0.2μm膜*

通常膜的厚度是~160μm綠色圓圈標(biāo)注的是B.diminuta

細(xì)胞*Osumietal.,PDAJ.Pharma.Sci.&Technol.,v.50:pp.30-34,(1996)第五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.0完整性測(cè)試過(guò)濾器完整性測(cè)試的目標(biāo)細(xì)菌截留測(cè)試是破壞性的不能用于鑒別生產(chǎn)中使用的過(guò)濾器完整性測(cè)試是非破壞性的物理性測(cè)試可以用于預(yù)測(cè)細(xì)菌截留的效果發(fā)現(xiàn)影響濾出液無(wú)菌性的缺陷并非僅僅“發(fā)現(xiàn)過(guò)較大濾孔”確認(rèn)過(guò)濾器等同于供應(yīng)商在標(biāo)準(zhǔn)條件下驗(yàn)證了細(xì)菌截留性能的過(guò)濾器。過(guò)濾器廠商通過(guò)對(duì)過(guò)濾器就進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，基于一系列測(cè)試數(shù)值為每個(gè)型號(hào)的過(guò)濾器設(shè)置物理測(cè)試要求。確認(rèn)膜類(lèi)似于在過(guò)程相關(guān)條件下經(jīng)過(guò)了細(xì)菌截流驗(yàn)證的膜。第六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔

下游存在污染物下游沒(méi)有污染物缺陷允許上游的污染物穿透第七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.0完整性測(cè)試過(guò)濾器完整性測(cè)試的原理在一系列壓力值下評(píng)估濕潤(rùn)過(guò)濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細(xì)管力阻止液體離開(kāi)孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴(kuò)散開(kāi)。氣體在下游釋放通常在大氣壓下第八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.0完整性測(cè)試過(guò)濾器完整性測(cè)試的原理由于上游的氣體壓力增加，

擴(kuò)散速度增加在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細(xì)管力,液體從較大濾孔中排出敞開(kāi)的孔允許大的氣體流通過(guò)大的氣體流>>擴(kuò)散流擴(kuò)散流和大的氣體流理論將在附錄A中進(jìn)一步討論。第九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日Figure7.0-1氣體在濕潤(rùn)濾膜上擴(kuò)散 圖7.0-1顯示了氣體在低壓下擴(kuò)散漫過(guò)濕潤(rùn)濾膜的孔，而液體在毛細(xì)管力的作用下留在孔里,允許“擴(kuò)散流”通過(guò)第十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.0-2濕潤(rùn)濾膜的起泡點(diǎn) 圖7.0-2顯示了氣流在較高壓力下穿過(guò)濕潤(rùn)濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過(guò)。第十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.0-3

膜特性曲線圖測(cè)量氣體在壓力作用下的運(yùn)動(dòng)情況被測(cè)量的氣流穿過(guò)的濕潤(rùn)濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測(cè)量區(qū)域不同。第十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.0-3膜特性曲線圖上游低壓線性部分氣體擴(kuò)散穿過(guò)濕潤(rùn)濾膜孔里的液體“擴(kuò)散流”隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關(guān)系

從單純的擴(kuò)散流轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮臍饬骱蛿U(kuò)散流混合體“起泡點(diǎn)區(qū)”曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過(guò)濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：123Continuednextslide第十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.0-3膜特性曲線圖在“起泡點(diǎn)區(qū)”以上，在高壓作用下又變成線性相關(guān)了

大部分氣流是因?yàn)樽杂闪鲃?dòng)的氣體穿過(guò)了敞開(kāi)的膜孔。小部分氣流是因?yàn)闅怏w擴(kuò)散穿過(guò)依舊濕的膜孔。曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過(guò)濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：123第十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日氣流決定完整性完整的膜液體打濕的不完整的膜液體打濕的使氣體壓力低于

起泡點(diǎn)區(qū)氣體壓力使液體離開(kāi)較較大濾孔或缺陷處大量氣流穿過(guò)膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴(kuò)散

少量氣流穿過(guò)膜P使氣體壓力位于或大于

起泡點(diǎn)區(qū)P第十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系物理完整性測(cè)試只有與過(guò)濾器截留特性結(jié)合起來(lái)才有意義細(xì)菌截留驗(yàn)證需要進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)細(xì)菌的通過(guò)情況細(xì)菌截留不能在生產(chǎn)用過(guò)濾器上進(jìn)行在實(shí)驗(yàn)室里把它和非破壞性的物理完整性測(cè)試聯(lián)系起來(lái)。第十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系截留能力通過(guò)以下手段評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件下挑戰(zhàn)一個(gè)比一個(gè)更“緊實(shí)”的膜樣品分析細(xì)菌通過(guò)的結(jié)果觀察到的截留典型辨認(rèn)沒(méi)有細(xì)菌穿過(guò)情況下的物理測(cè)試值

聯(lián)系濾出液無(wú)菌性建立完整性測(cè)試要求。第十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.1-1氣流特征數(shù)值和濾出液無(wú)菌性

使用只有孔徑分布不同的一系列過(guò)濾器比較氣流特征數(shù)值和的濾出液無(wú)菌性的關(guān)系

第十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日用于證實(shí)除菌級(jí)過(guò)濾器完整性的典型非破壞性測(cè)試:起泡點(diǎn)測(cè)試擴(kuò)散流/順流測(cè)試壓力保持/衰減測(cè)試擴(kuò)散流/順流變化測(cè)試

用于親水和疏水膜過(guò)濾器都可以。可以人工實(shí)施，或使用完整性測(cè)試自動(dòng)工具進(jìn)行。7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日起泡點(diǎn)測(cè)試

與膜上最大孔的有效直徑相關(guān)

截留作用的首要決定因素截留作用還決定于膜厚度+孔扭曲度+吸附作用,不能由起泡點(diǎn)直接決定 “起泡點(diǎn)”壓力的精確度隨著過(guò)濾面積的增加而減小根據(jù)觀察到的突增大氣流處的壓力來(lái)主觀決定最好應(yīng)用于較小面積膜過(guò)濾器清晰的“起泡點(diǎn)”壓力可能被“起泡點(diǎn)區(qū)”的高度擴(kuò)散氣流弄得模糊。7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第二十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系擴(kuò)散流/順流測(cè)試

擴(kuò)散本身與孔的大小沒(méi)有直接關(guān)系反映總的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：

建立最大氣流限制

制定的測(cè)試壓力小于最小起泡點(diǎn)值由過(guò)濾器廠商建立細(xì)菌挑戰(zhàn)研究和長(zhǎng)期以來(lái)令人滿(mǎn)意的使用效果基于實(shí)驗(yàn)建立了可靠的聯(lián)系應(yīng)用于較大面積膜過(guò)濾器最適宜小面積膜過(guò)濾器顯示低擴(kuò)散流量第二十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日多點(diǎn)測(cè)試?yán)L制氣流圖從低壓下的擴(kuò)散

到壓力增加后的起泡點(diǎn)區(qū)結(jié)合了起泡點(diǎn)和單點(diǎn)擴(kuò)散流/順流完整性測(cè)試的優(yōu)點(diǎn)顯示了孔徑的分布

對(duì)于小面積膜過(guò)濾器來(lái)說(shuō)由于較低的擴(kuò)散流/順流而受到限制。7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系第二十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1.1 驗(yàn)證測(cè)試驗(yàn)證建立了完整性測(cè)試方法/數(shù)值和細(xì)菌截留之間的關(guān)系。生產(chǎn)用過(guò)濾器單點(diǎn)完整性要求的基礎(chǔ)起泡點(diǎn)擴(kuò)散流/順流壓力保持/衰減

多點(diǎn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試顯示擴(kuò)散流/順流曲線的斜度起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)變區(qū)不同的液體情況下的變化

過(guò)濾器廠商建立單點(diǎn)測(cè)試要求時(shí)使用第二十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1.2生產(chǎn)用過(guò)濾器的完整性測(cè)試

要得到可靠的結(jié)果，選擇測(cè)試的方法應(yīng)基于過(guò)濾器的性質(zhì)，產(chǎn)品以及過(guò)程條件

公認(rèn)的測(cè)試包括起泡點(diǎn)(單點(diǎn))擴(kuò)散流/順流(單點(diǎn))壓力保持/衰減(單點(diǎn))多點(diǎn)測(cè)試(擴(kuò)散流/順流+起泡點(diǎn))

每一種都有長(zhǎng)處和限制

根據(jù)特定的條件來(lái)評(píng)估

附錄B包含更多關(guān)于過(guò)濾器完整性測(cè)試方法的討論。第二十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日除菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試是無(wú)菌性保證的基本要素但是僅靠完整性測(cè)試本身并不足以確保無(wú)菌。另外兩個(gè)因素必須到位:生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)過(guò)濾器廠商用它來(lái)確保膜和成品過(guò)濾器的質(zhì)量和一致性。特定產(chǎn)品的細(xì)菌截留研究證明由產(chǎn)品、過(guò)程條件和除菌級(jí)過(guò)濾器組成的特定組合能達(dá)到細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試的要求。7.1.3濾出液的無(wú)菌性保證第二十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.1.3濾出液的無(wú)菌保證一旦這三個(gè)因素到位完整性測(cè)試與細(xì)菌截留相聯(lián)系過(guò)濾器生產(chǎn)控制和QA系統(tǒng)特定產(chǎn)品細(xì)菌截留驗(yàn)證研究完整性測(cè)試的限制被最小化

前面提到的任何完整性測(cè)試都可以在適當(dāng)情況下使用。

過(guò)濾器廠商和使用者應(yīng)確保所有的因素都到位并將持續(xù)保持到位。

第二十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日使用一種恰當(dāng)?shù)臐駶?rùn)流體是取得持續(xù)而精確的合格/失敗完整性測(cè)試數(shù)值的關(guān)鍵通常來(lái)說(shuō)使用過(guò)濾器廠商推薦的液體。例如水或規(guī)定的酒精:水混合物。有些情況下，用產(chǎn)品作為濕潤(rùn)流體可能是更恰當(dāng)?shù)谋仨殞?duì)照參照液的數(shù)值來(lái)決定適當(dāng)?shù)臏y(cè)試參數(shù)和要求。與細(xì)菌截留建立間接的關(guān)聯(lián)。7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試第二十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日“產(chǎn)品濕潤(rùn)”指一種溶劑，不是水，也不是一種產(chǎn)品或過(guò)程流體“產(chǎn)品濕潤(rùn)”測(cè)試的結(jié)果不同是因?yàn)?濕潤(rùn)流體的表面張力也指濕潤(rùn)液體的粘性在擴(kuò)散流/順流的情況下測(cè)試氣體的溶解性測(cè)試氣體的擴(kuò)散能力(擴(kuò)散率).7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試第二十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日驗(yàn)證“產(chǎn)品濕潤(rùn)”完整性測(cè)試數(shù)值1.執(zhí)行最初研究2.取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù)定期測(cè)量產(chǎn)品表面張力與一種已確立的標(biāo)準(zhǔn)相比較定期測(cè)量起泡點(diǎn)值避免過(guò)程流體與濕潤(rùn)流體相混合。

產(chǎn)品殘余或流體之間的反應(yīng)可能會(huì)妨礙徹底而穩(wěn)定地濕潤(rùn)過(guò)濾膜。

7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試第二十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日決定多個(gè)批次過(guò)濾器樣品的起泡點(diǎn)值用參考流體濕潤(rùn)用測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)值受以下影響濕潤(rùn)流體的表面張力濕潤(rùn)流體的溫度還有濕潤(rùn)流體的粘性表面活性劑的吸附性建立起泡點(diǎn)說(shuō)明的兩個(gè)方法建議產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試關(guān)于起泡點(diǎn)測(cè)試的更多討論見(jiàn)附錄B

第三十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日選擇多個(gè)濾膜樣品起泡點(diǎn)值與膜上最大的那部分孔相關(guān)?？梢允褂脼V盤(pán)把膜盤(pán)放入適當(dāng)?shù)墓潭ㄆ饔脺y(cè)試流體沖洗水或產(chǎn)品為每個(gè)盤(pán)上的盤(pán)進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)去掉濕潤(rùn)流體把膜弄干或用產(chǎn)品重新濕潤(rùn)或沖洗（如果易混合的話）膜。執(zhí)行產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試7.2.1.1起泡點(diǎn)值的得出方法結(jié)果用于計(jì)算product-wet起泡點(diǎn)限值第三十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日使用下面的公式計(jì)算產(chǎn)品濕潤(rùn)膜的起泡點(diǎn)限值:把產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)和最小水濕潤(rùn)測(cè)試限值相聯(lián)系(等式1)其中:PBPmin=最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn))WBPmin=最小水濕潤(rùn)起泡點(diǎn)

(細(xì)菌截流測(cè)試過(guò)濾器的最小水濕潤(rùn)起泡點(diǎn))PBPavg=平均產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)WBPavg=平均水濕潤(rùn)起泡點(diǎn)

起泡點(diǎn)值的得出方法第三十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.2.1.2起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算改正后的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)用于生產(chǎn)中產(chǎn)品過(guò)濾的較低可接受起泡點(diǎn)

包括在產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)量基礎(chǔ)上估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)提供合理依據(jù)

指出產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)值由于以下原因有差異測(cè)量差異過(guò)濾器之間以及不同批次過(guò)濾器之間的差異產(chǎn)品批次之間的差異使用學(xué)生們常用的T-分布法。第三十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日統(tǒng)計(jì)方法公式:(等式1a)其中：CPBP =改正后的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (生產(chǎn)過(guò)濾器使用的起泡點(diǎn)限值)PBPmin=最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)

(經(jīng)驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn))tα,df =t表中的t值(與alpha的置信水以及自由度有關(guān))s =標(biāo)準(zhǔn)偏差A(yù)ppendixCcontainsacorrectedproduct-wettedbubblepointexample.7.2.1.2起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法第三十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日兩步法:決定產(chǎn)品濕潤(rùn)測(cè)試的壓力和產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)的方法相同結(jié)果取決于流體和膜之間的相互作用

2.決定產(chǎn)品的擴(kuò)散流/順流速度，與參考濕潤(rùn)流體相對(duì)比。7.2.2產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試第三十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日測(cè)試壓力公式:其中:TPPW = 測(cè)試壓力,產(chǎn)品濕潤(rùn)

(因表面張力而不同)MTPWW = 廠商測(cè)試壓力，水濕潤(rùn)

(或其他測(cè)試溶劑,見(jiàn)附錄B)PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)WBPavg = 平均水濕潤(rùn)起泡點(diǎn)等式27.2.2產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試第三十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日過(guò)濾組件要重復(fù)進(jìn)行幾次水濕潤(rùn)測(cè)試如果能精確地決定氣流，可以使用小規(guī)模的裝置采用過(guò)濾器廠商規(guī)定的壓力弄干過(guò)濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤(rùn)(或沖洗)重復(fù)進(jìn)行幾次產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試適當(dāng)時(shí)使用調(diào)整過(guò)的測(cè)試壓力使用下面的公式計(jì)算擴(kuò)散流/順流測(cè)試限值:7.2.2產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試第三十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散/順流公式:(等式3)其中:DFLpw=產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流限值DFLww=水濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流限值DFPw=產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流DFww=水濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流7.2.2產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試第三十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流測(cè)試壓力(和起泡點(diǎn))受以下影響:濕潤(rùn)流體和過(guò)濾膜之間的相互作用表面張力，溫度和接觸濕潤(rùn)角度擴(kuò)散流/順流限值受以下影響:測(cè)試氣體在濕潤(rùn)流體中的溶解性穿過(guò)濕潤(rùn)流體的擴(kuò)散率不受流體與過(guò)濾器之間相互作用的影響可以使用一個(gè)(或更多)過(guò)濾器決定流量

測(cè)試結(jié)果的差異可以通過(guò)重復(fù)幾次地將一個(gè)（或更多）過(guò)濾器用參考流體(如水）濕潤(rùn)后測(cè)試，接著重復(fù)幾次地將相同的過(guò)濾器用產(chǎn)品濕潤(rùn)后測(cè)試，取平均值。7.2.2產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試第三十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器人工完整性測(cè)試需要下游的操作可能影響下游系統(tǒng)的無(wú)菌性自動(dòng)完整性測(cè)試裝置從過(guò)濾器的上游(非無(wú)菌)開(kāi)始執(zhí)行完整性測(cè)試

確保無(wú)菌性在測(cè)試過(guò)程中不受影響自動(dòng)儀器必須經(jīng)過(guò)確認(rèn)包括硬件和軟件(Section7.5)向儀器廠商索要

文件關(guān)于確認(rèn)的信息第四十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日相比人工測(cè)試的優(yōu)點(diǎn):敏感度更高壓力傳感器，流量表操作人員可變性最小化結(jié)果的重復(fù)性更高測(cè)試結(jié)果可打印存檔軟件安全性好確保系統(tǒng)無(wú)菌

只接觸上游7.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器第四十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.4 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試無(wú)論擴(kuò)散流/順流測(cè)試和起泡點(diǎn)測(cè)試都可以用于測(cè)試小型的或大型的過(guò)濾器。

對(duì)于大型過(guò)濾組件30”過(guò)濾器或多個(gè)濾筒擴(kuò)散流的積累增加可能會(huì)減小完整性測(cè)試的實(shí)際有效性。對(duì)于這些情況的各種解決辦法改裝系統(tǒng)，改變測(cè)試要求

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估征求過(guò)濾器廠商的建議第四十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.4 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試需要考慮的各點(diǎn)起泡點(diǎn)測(cè)試當(dāng)接近最小起泡點(diǎn)壓力時(shí)，總積累氣流可能會(huì)掩蓋某個(gè)單個(gè)邊緣不完整模塊的起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)化。

整個(gè)組件的明顯起泡點(diǎn)可能比最低起泡點(diǎn)濾筒的起泡點(diǎn)高，有可能導(dǎo)致氣流的不通過(guò)，從而不能檢查出不完整過(guò)濾器。第四十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.4 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試需要考慮的各點(diǎn)擴(kuò)散/順流測(cè)試總積累氣流在規(guī)定測(cè)試壓力下同樣可能掩蓋某個(gè)單個(gè)不完整過(guò)濾器的氣流的增加。

總擴(kuò)散流可能低于用單個(gè)模塊最大擴(kuò)散流限值乘以組件中模塊的個(gè)數(shù)得到的限值（線性倍增限值).這有可能導(dǎo)致氣流的不通過(guò)從而不能檢查出不完整過(guò)濾器。

第四十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.4 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試一個(gè)辦法是得出一個(gè)低于線性倍增限值的組件特定值

線性限值=單個(gè)模塊限值xn個(gè)模塊非線性限值=線性限值–安全限度減少氣流不通過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)

由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。為使該方法更具合理性，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估非線性限值可能增加失敗的風(fēng)險(xiǎn)如果組件的擴(kuò)散氣流超過(guò)了修正后的限值，可以測(cè)試單個(gè)的過(guò)濾器來(lái)證實(shí)完整性第四十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)與其他測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)類(lèi)似。涉及確認(rèn)和設(shè)備開(kāi)發(fā)文件由設(shè)備廠商建立

文件為過(guò)濾器使用者確認(rèn)文件包的一部分操作確認(rèn)(OQ)應(yīng)覆蓋設(shè)備的主要功能可以不覆蓋所有的功能和構(gòu)造組合。

第四十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括檢查設(shè)備主要功能的步驟檢查錯(cuò)誤的條件和信息數(shù)據(jù)的控制:正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯(cuò)誤輸入測(cè)量本身的確認(rèn)精確度和限值測(cè)量壓力和/或氣流的完整性測(cè)試設(shè)備應(yīng)該用相關(guān)的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄

第四十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)典型的確認(rèn)活動(dòng):方案評(píng)估測(cè)試參數(shù)，測(cè)試方法為裝置和測(cè)試制定方案裝置敏感性評(píng)估裝置啟動(dòng)裝置校準(zhǔn)

執(zhí)行完整性測(cè)試起泡點(diǎn)，擴(kuò)散流/順流，壓力保持完整性測(cè)試執(zhí)行評(píng)估 (接下張幻燈片)第四十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)典型的確認(rèn)活動(dòng):測(cè)試其他功能決定體積失敗模式拒絕無(wú)效輸入測(cè)試打印評(píng)估計(jì)算機(jī)軟件評(píng)估口令保密確認(rèn)次要功能評(píng)估日期/時(shí)間,記憶,清潔第四十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日當(dāng)過(guò)濾器的目的是除菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試選擇在線測(cè)試還是外部測(cè)試取決于過(guò)程在線測(cè)試同樣確保裝置的完整性建議進(jìn)行使用前和過(guò)濾后（使用后）完整性測(cè)試GMP要求使用后測(cè)試對(duì)使用前測(cè)試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同使用前和使用后測(cè)試的目的不同

7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試

第五十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日使用前完整性測(cè)試高度模仿細(xì)菌截留研究中使用的測(cè)試條件測(cè)試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關(guān)

可以在滅菌前進(jìn)行，更推薦在滅菌后（使用前）進(jìn)行滅菌前測(cè)試能確定過(guò)濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當(dāng)。

滅菌后完整性測(cè)試還能顯示滅菌器是否在滅菌過(guò)程中遭受了損害。進(jìn)行滅菌后完整性測(cè)試時(shí)確保系統(tǒng)的下游保持無(wú)菌7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試第五十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日使用后(過(guò)濾后)完整性測(cè)試檢查過(guò)濾過(guò)程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。

可能受濕潤(rùn)特征變化的影響可能受大量顆粒介入的影響由于明顯的堵塞和涌量減弱導(dǎo)致多孔性發(fā)生變化？7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試第五十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日使用前（過(guò)濾后）完整性測(cè)試與過(guò)濾前完整性測(cè)試數(shù)值相比較濕潤(rùn)變化導(dǎo)致起泡點(diǎn)降低或擴(kuò)散流/順流增加？多孔性降低導(dǎo)致擴(kuò)散流/順流減弱?大孔的堵塞導(dǎo)致起泡點(diǎn)值升高？不要放過(guò)發(fā)現(xiàn)災(zāi)難性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)如果不做使用前測(cè)試，那么如果在過(guò)濾前過(guò)濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會(huì)掩蓋膜的缺陷，導(dǎo)致非無(wú)菌過(guò)濾7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試第五十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日如果一個(gè)過(guò)濾器已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌它必須成功地通過(guò)使用后完整性測(cè)試如果需要連續(xù)過(guò)濾，并且已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌

該過(guò)濾器組合被認(rèn)為是滅菌裝置

其中的所有滅菌級(jí)過(guò)濾器必須成功通過(guò)使用后完整性測(cè)試7.6.1連續(xù)過(guò)濾第五十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)兩個(gè)過(guò)濾器連續(xù)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測(cè)試可能比較困難

測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器時(shí)可能影響第一個(gè)過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。咨詢(xún)過(guò)濾器廠商的建議。7.6.1連續(xù)過(guò)濾第五十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日冗余過(guò)濾在過(guò)濾器組合中放入一個(gè)額外的滅菌級(jí)過(guò)濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。在主除菌過(guò)濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用該額外過(guò)濾器不需要使用后完整性測(cè)試，除非主過(guò)濾器失敗。如果第二個(gè)(冗余)過(guò)濾器通過(guò)了使用后完整性測(cè)試，該批產(chǎn)品可以作為無(wú)菌產(chǎn)品放行。

主過(guò)濾器位于過(guò)濾組合的頂端7.7.1 連續(xù)過(guò)濾第五十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于要求連續(xù)完整性測(cè)試的過(guò)程

(如兩個(gè)過(guò)濾器連續(xù)滅菌的情況下)滅菌過(guò)程中所有的閥門(mén)都必須完全打開(kāi)，以允許蒸汽穿透。每個(gè)過(guò)濾器必須單獨(dú)測(cè)試。

可能需要維持兩個(gè)過(guò)濾器之間液體通道的無(wú)菌性預(yù)防措施包括利用更多的除菌過(guò)濾器放出來(lái)自第一個(gè)過(guò)濾器的完整性測(cè)試氣體將測(cè)試氣體用于第二個(gè)過(guò)濾器的完整性測(cè)試 (接下張幻燈片)7.7.1 連續(xù)過(guò)濾第五十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日要測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器在第一個(gè)過(guò)濾器和第二個(gè)過(guò)濾器之間使用閥門(mén)

關(guān)閉該閥門(mén)使第二個(gè)過(guò)濾器與第一個(gè)過(guò)濾器隔絕在第二個(gè)過(guò)濾器濾殼的完整性測(cè)試點(diǎn)上安裝完整性測(cè)試軟管（氣壓）關(guān)閉放氣閥(測(cè)試第一個(gè)過(guò)濾器時(shí)是開(kāi)放的）

正常測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器所有步驟必須在無(wú)菌情況下執(zhí)行使用的氣體必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾器除菌，以避免兩個(gè)過(guò)濾器之間連接處不被污染。7.7.1 連續(xù)過(guò)濾第五十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日測(cè)試前應(yīng)用液體沖洗過(guò)濾器以使膜濕潤(rùn)

7.6.2使用前完整性測(cè)試考慮因素滅菌前測(cè)試最好在過(guò)程中（在線）測(cè)試過(guò)濾器也可能有出于過(guò)程的考慮需要線下測(cè)試的情況

滅菌后避免影響無(wú)菌性必須在無(wú)菌條件下收集濕潤(rùn)流體

加壓和測(cè)量在過(guò)濾器的上游進(jìn)行過(guò)濾器起無(wú)菌屏障的作用第五十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于連續(xù)(冗余)過(guò)濾器裝置，應(yīng)該濕潤(rùn)第一個(gè)過(guò)濾器如果該過(guò)濾器失敗，可以測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器如果兩個(gè)過(guò)濾器之間的空間需要維持無(wú)菌（測(cè)試氣體必須無(wú)菌），就更復(fù)雜了

如果通過(guò)第一個(gè)過(guò)濾器測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器，首先必須超過(guò)第一個(gè)過(guò)濾器的起泡點(diǎn)從大孔擠出液體第一個(gè)過(guò)濾器必須允許測(cè)試氣體的自由流動(dòng)7.6.2使用前完整性測(cè)試考慮因素第六十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日完整性測(cè)試基于過(guò)濾膜之間的壓差下游一側(cè)應(yīng)該向大氣開(kāi)放或者必須空間足夠大，以避免壓力增加或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差如果下游壓力顯著增加則測(cè)試沒(méi)有意義7.6.2使用前完整性測(cè)試考慮因素第六十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日過(guò)濾后測(cè)試的時(shí)間過(guò)濾后完整性測(cè)試應(yīng)該盡快完成。

或者把過(guò)濾器貯存在避免細(xì)菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏如果把過(guò)濾器冷藏了，在進(jìn)行完整性測(cè)試前要使其與周?chē)鷾囟冗_(dá)到一致。

然后盡快進(jìn)行完整性測(cè)試

避免使過(guò)濾器上的產(chǎn)品殘留干燥不要讓膜干掉盡可能在存貯前去除產(chǎn)品使用一種適當(dāng)?shù)娜軇_洗使用后過(guò)濾器 (接下張幻燈片)7.6.3過(guò)濾后完整性測(cè)試考慮因素第六十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日過(guò)濾后測(cè)試的時(shí)間(續(xù))完整性測(cè)試后不要丟棄過(guò)濾器，直到測(cè)試結(jié)果經(jīng)過(guò)了檢查。

貯存條件和時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，避免產(chǎn)生不良影響過(guò)濾器的完整性完整性測(cè)試結(jié)果7.6.3過(guò)濾后完整性測(cè)試考慮因素第六十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題

如果一個(gè)除菌過(guò)濾器在完整性測(cè)試中失敗它可能遭受了損害，或者可能有其他原因

這些原因包括組裝不正確(封閉不完全)濕潤(rùn)不完全(見(jiàn)第節(jié))應(yīng)在操作程序中寫(xiě)明過(guò)濾器失敗調(diào)查或重新測(cè)試的方案第六十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題要把過(guò)濾器損害與測(cè)試問(wèn)題或操作問(wèn)題區(qū)別開(kāi)來(lái)，可以采取以下核實(shí)步驟:選擇了恰當(dāng)?shù)耐暾詼y(cè)試應(yīng)用了正確的測(cè)試參數(shù)采用了正確的濕潤(rùn)流體和濕潤(rùn)程序測(cè)試系統(tǒng)沒(méi)有泄漏測(cè)試過(guò)程中液體和周?chē)鷾囟仍谝?guī)定范圍內(nèi)設(shè)備經(jīng)過(guò)了適當(dāng)校準(zhǔn)測(cè)試裝置組裝恰當(dāng)，功能正常安裝了正確的過(guò)濾器第六十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題要確認(rèn)糾正措施有效，可以采取重復(fù)測(cè)試步驟

根據(jù)要求重新濕潤(rùn)過(guò)濾器重復(fù)完整性測(cè)試如果過(guò)濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可以采用更具侵略性的濕潤(rùn)條件,增加沖洗量/時(shí)間增加壓力差和/或應(yīng)用背壓進(jìn)行完整性測(cè)試(不是“重復(fù)測(cè)試”) (接下張幻燈片)第六十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.7 失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題果過(guò)濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可以采取以下步驟:用一種表面張力更低的參考流體來(lái)進(jìn)行完整性測(cè)試獨(dú)立于過(guò)濾器完整性評(píng)估過(guò)濾器的可濕性變化如果過(guò)濾器使用參考流體失敗過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗(不完整)如果過(guò)濾器在失敗分析過(guò)程中的任何一點(diǎn)通過(guò)了完整性測(cè)試可以認(rèn)為其是完整的，能夠得到無(wú)菌的液體。圖7.7-1提供了一個(gè)可以用于評(píng)估完整性測(cè)試失敗的決策樹(shù)第六十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D7.7-1完整性測(cè)試失敗

分析決策樹(shù)

–1/3第六十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日Figure7.7-1完整性測(cè)試失敗

分析決策樹(shù)

–2/3第六十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日Figure7.7-1完整性測(cè)試失敗

分析決策樹(shù)

–3/3第七十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.7.1不充分濕潤(rùn)失敗分析過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗通常是由過(guò)濾器濕潤(rùn)不充分引起的測(cè)試物理性質(zhì)要求有濕潤(rùn)的液體層所有的濾孔都必須被液體完全潤(rùn)濕潤(rùn)濕不完全可能會(huì)導(dǎo)致以下情況：不充分的沖洗，無(wú)法潤(rùn)濕所有濾孔吸附疏水性的污染物吸附其他配方中的成分濾膜的濕潤(rùn)特性發(fā)生改變可能會(huì)影響完整性測(cè)試的結(jié)果例如：上游的管材可能會(huì)濾入產(chǎn)品物流中濾膜的吸附作用會(huì)影響濕潤(rùn)特性可能會(huì)導(dǎo)致完整性測(cè)試失敗第七十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.8.1不充分濕潤(rùn)失敗分析下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響：濾膜聚合物一些聚合物較其他聚合物更容易濕潤(rùn)膜材料的臨界濕潤(rùn)表面張力濾孔尺寸小的濾孔濕潤(rùn)更困難潤(rùn)濕液一些潤(rùn)濕液會(huì)與過(guò)濾器的聚合物發(fā)生不利的相互作用產(chǎn)品殘留可以改變膜表面的濕潤(rùn)性（親水性）對(duì)潤(rùn)濕液或較小的表面張力有排斥作用

(接下張幻燈片)第七十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.8.1不充分濕潤(rùn)失敗分析下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響：壓力條件，比如背壓用過(guò)濾器廠商推薦的壓力條件濕潤(rùn)濾膜矩陣溫度條件溫度對(duì)潤(rùn)濕液的表面張力有影響污染物表面活性對(duì)膜的濕潤(rùn)性會(huì)有不利影響（與產(chǎn)品殘留相同）第七十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日7.8.1不充分濕潤(rùn)失敗分析為了避免濕潤(rùn)性的問(wèn)題，應(yīng)遵循過(guò)濾器廠商推薦的條件一些工藝和應(yīng)用可能未包含在廠商的使用說(shuō)明中要對(duì)這些情況進(jìn)行根本的原因分析和失敗調(diào)查，以避免將來(lái)再次發(fā)生同樣的問(wèn)題故障排除的步驟在第7.7節(jié)中講述過(guò)圖7.7-1提供了決策樹(shù)其他故障排除資料見(jiàn)附錄D

為執(zhí)行指定的濕潤(rùn)程序以及人工或自動(dòng)的完整性測(cè)試，工作人員需要經(jīng)過(guò)充分培訓(xùn)第七十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日10.附錄附錄A:擴(kuò)散流(完整性測(cè)試)理論附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法附錄C:根據(jù)計(jì)算得到的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)調(diào)整附錄D:完整性測(cè)試故障分析指南第七十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚摐y(cè)試氣體對(duì)大氣壓的擴(kuò)散量，是所用測(cè)試壓力的函數(shù)“擴(kuò)散方程”(Fick定律):其中：N=測(cè)試氣體的擴(kuò)散量D=通過(guò)潤(rùn)濕液的測(cè)試氣體的擴(kuò)散系數(shù)H=測(cè)試氣體在潤(rùn)濕液中的溶解度P=所用的壓差=結(jié)構(gòu)的總的孔隙度L=濕潤(rùn)層的厚度N=

DHPL等式4第七十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚摑?rùn)濕液，測(cè)試氣體，過(guò)濾器的厚度，孔隙度和面積是固定的擴(kuò)散方程可進(jìn)一步變?yōu)椋浩渲校篎=擴(kuò)散流的體積K1=比例常數(shù)P=所用的壓差注意流速與孔徑大小相關(guān)方程預(yù)測(cè)了一個(gè)線性關(guān)系F=K1P氣體P2氣體P1擴(kuò)散P1>P2等式5第七十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚摎怏w的摩爾通量與孔徑大小有關(guān)前提是濾孔被潤(rùn)濕液所填滿(mǎn)擴(kuò)散流與測(cè)試壓力呈線性相關(guān)測(cè)試壓力升高、潤(rùn)濕液從濾孔中排出時(shí)，線性關(guān)系消失一旦開(kāi)放最大的濾孔(起泡點(diǎn))，會(huì)出現(xiàn)大量的(粘性)氣流除了以下情況：擴(kuò)散流通過(guò)未開(kāi)放的濾孔第七十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日負(fù)率A:完整性測(cè)試?yán)碚搶?duì)于流經(jīng)汽缸的氣流，Hagen-Poiseuille方程建立了測(cè)試氣體粘性流的模型“BulkFlow方程”:其中：Q=測(cè)試氣體的體積流量P=所用的壓差d=毛細(xì)管直徑=測(cè)試氣體的粘度L=測(cè)試氣體必須要通過(guò)的長(zhǎng)度Q=

Pd4128L等式6第七十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚撃骋粸V孔對(duì)粘性流開(kāi)放時(shí)的壓力可以通過(guò)Laplace柱狀毛細(xì)管關(guān)系式計(jì)算“起泡點(diǎn)方程“:等式7其中：p=特定濾孔打開(kāi)時(shí)的壓差k=最大濾孔的形狀矯正系數(shù)=潤(rùn)濕液的表面張力=液體與濾膜之間的接觸(“濕潤(rùn)的”)角d=最大濾孔的直徑P=

4kcos

d第八十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚摽讖脚c測(cè)試壓力之間的反向關(guān)系需要迫使液體離開(kāi)濾孔如果潤(rùn)濕液和濾膜的表面化學(xué)保持恒定，方程可簡(jiǎn)化為：其中;d=最大濾孔的直徑K2=比例常數(shù)P=一個(gè)特定濾孔打開(kāi)時(shí)的壓差d=K2PP2AirWaterd等式8第八十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄A:完整性測(cè)試?yán)碚摂U(kuò)展的完整性測(cè)試檔案對(duì)完整性測(cè)試?yán)碚撟隽撕芎玫母爬▓D7.1-1中濕潤(rùn)過(guò)濾器的氣流性質(zhì)是所用測(cè)試壓力的函數(shù)較低的測(cè)試壓力(1)處的線性部分與等式4或5所描述的擴(kuò)散流參量有關(guān)粘性流動(dòng)成為較高壓力下的主要轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(3)由擴(kuò)散到大流量的轉(zhuǎn)變(擴(kuò)散加上粘性流)代表了孔徑分布的最大端，因?yàn)檩^大的濾孔避開(kāi)了潤(rùn)濕液等式8中所用的測(cè)試壓力可以用來(lái)計(jì)算濾膜最大孔隙的相對(duì)尺寸第八十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法起泡點(diǎn)測(cè)試前提條件：

Cylinders可以代表膜孔液體由于表面張力而被滯留在毛細(xì)管內(nèi)使液體離開(kāi)濾孔所需的最小氣壓是孔徑的直接函數(shù)液體首先從最大濾孔中被置換測(cè)量：通過(guò)濕潤(rùn)濾膜最大濾孔的大量測(cè)試氣體的壓力其他影響因素：潤(rùn)濕液的表面張力膜表面的濕潤(rùn)接觸角濾孔的形狀和彎曲度第八十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的參考方法每種膜聚合物和表面化學(xué)、結(jié)構(gòu)、潤(rùn)濕液組合、方法、儀器和表面積的結(jié)果都具有特異性只有最大濾孔的說(shuō)明不能用來(lái)直接計(jì)算孔徑不能說(shuō)明最大濾孔的數(shù)量對(duì)細(xì)菌截留的概率有影響(如果生物體小于濾孔)第八十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)試驗(yàn)可人工執(zhí)行，通過(guò)在上游使?jié)駶?rùn)的濾膜受到測(cè)試氣體的壓力濾膜下游的管浸入液體中。

可以觀察到穩(wěn)定氣泡流處的壓差，即為起泡點(diǎn)。

圖B-1所示為人工進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)的典型測(cè)試儀器。第八十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法典型的人工起泡點(diǎn)試驗(yàn)的測(cè)試儀器圖B-1第八十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日起泡點(diǎn)的人工測(cè)試靈敏的、可視技術(shù)，應(yīng)用于濾盤(pán)和其他表面積較小的濾膜鑄膜的質(zhì)量保證測(cè)試檢測(cè)主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的濾孔與細(xì)菌截留試驗(yàn)相關(guān)聯(lián)通常對(duì)于表面積較大的過(guò)濾器是可靠的以下情況除外：擴(kuò)散流通過(guò)薄膜掩模時(shí)，來(lái)自于開(kāi)放(最大)濾孔的總體流速有限的可比性沒(méi)有定量的參考方法沒(méi)有定量的終點(diǎn)閾值范圍主觀的終點(diǎn)測(cè)定附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第八十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日起泡點(diǎn)的人工測(cè)試-注意事項(xiàng)：緩慢增加壓力每次增加都使壓力趨于穩(wěn)定如果壓力增加過(guò)快，起泡點(diǎn)的測(cè)量值會(huì)偏大如果不對(duì)濾膜進(jìn)行再次潤(rùn)濕，測(cè)試可能無(wú)法重復(fù)盡量減少下游的連接，并避免扭曲下游管道對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行檢漏清楚識(shí)別作為大氣流的起泡點(diǎn)最常見(jiàn)的錯(cuò)誤是對(duì)于非大流量氣泡的錯(cuò)誤識(shí)別一些氣泡是由于擴(kuò)散而出現(xiàn)的

自由流動(dòng)的空氣是氣泡出現(xiàn)的指征，而不是最早出現(xiàn)的氣泡附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法接下張幻燈片第八十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日起泡點(diǎn)的人工測(cè)試-注意事項(xiàng)：人工進(jìn)行起泡點(diǎn)測(cè)試，在操作者間可能會(huì)有主觀的不同操作者應(yīng)該接受培訓(xùn)，以便進(jìn)行測(cè)試并對(duì)結(jié)果作出解釋使上游容量保持在最低水平如果上游容量很高，壓力增長(zhǎng)之間的穩(wěn)定時(shí)間可能會(huì)更長(zhǎng)在特定范圍內(nèi)維持溫度不變附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第八十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日起泡點(diǎn)的人工測(cè)試–屬性的測(cè)試：相對(duì)較快，穩(wěn)定時(shí)間短與膜孔徑直接相關(guān)聯(lián)對(duì)于小面積到中等面積的過(guò)濾器來(lái)說(shuō)比較容易執(zhí)行容易建立細(xì)菌截留與物理完整性測(cè)試值之間的相關(guān)性如果擴(kuò)散流明顯低于起泡點(diǎn)，膜面積較大的系統(tǒng)的靈敏度可能受到限制人工測(cè)試需要下游(比如無(wú)菌端)操作附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流測(cè)試用于表面積大的濾膜高度褶皺的過(guò)濾筒裝有多個(gè)過(guò)濾部件

氣壓下的濕潤(rùn)濾膜測(cè)試壓力略低于大流量/起泡點(diǎn)區(qū)域氣體分子通過(guò)擴(kuò)散作用，經(jīng)過(guò)充滿(mǎn)液體的濾孔，遵循Fick定律擴(kuò)散速率與下例因素成正比：所用的氣壓，

膜的表面積和孔隙度濕潤(rùn)厚度測(cè)試氣體在潤(rùn)濕液中的溶解度和擴(kuò)散系數(shù)證明未達(dá)到大量起泡點(diǎn)的定量測(cè)量，確認(rèn)完整性附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流測(cè)試定量測(cè)量通過(guò)濾膜的總擴(kuò)散量以及通過(guò)任意開(kāi)放濾孔的流量擴(kuò)散流+低水平流量=“前進(jìn)”流證明大流量的“起泡點(diǎn)”未達(dá)到確認(rèn)對(duì)濾膜表面積的適用性表面積較小的過(guò)濾器，比如平面濾盤(pán)，擴(kuò)散/前進(jìn)氣流可能會(huì)過(guò)低而無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量。

對(duì)于表面積大的過(guò)濾器租金，比如高度褶皺的過(guò)濾筒或多個(gè)濾筒的部件，擴(kuò)散流/順流很明顯并可以定量測(cè)量附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流測(cè)試對(duì)于每個(gè)過(guò)濾器，用戶(hù)應(yīng)使用廠商推薦的測(cè)試方法保證方法是恰當(dāng)?shù)牟⑶沂墙?jīng)過(guò)驗(yàn)證的擴(kuò)散流的測(cè)量：在恒定測(cè)試壓力下，濕潤(rùn)濾膜的下游上游通過(guò)測(cè)量要求的氣流而保持恒定的測(cè)試壓力

通過(guò)將過(guò)濾器用恰當(dāng)?shù)囊后w潤(rùn)濕并浸入過(guò)量液體中來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)的操作

對(duì)上游加壓以測(cè)量擴(kuò)散流/順流

附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流的人工測(cè)試附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法Theinvertedburetteormeasuringcylinder,filledwithliquidforcollectionofdiffusedgas,canbereplacedwithanappropriategasflowmeter第九十四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流-注意事項(xiàng)：盡量減小下游連接和容量避免扭曲下游管道系統(tǒng)檢漏用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄊ褂萌萘渴占萜魇褂弥睆阶钚『烷L(zhǎng)度最短的下游管道以保證流動(dòng)將上游容量保持在最低水平

很高的上游容量，允許適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定時(shí)間在整個(gè)測(cè)試過(guò)程中維持穩(wěn)定的溫度加壓后允許足夠的平衡時(shí)間按照廠商規(guī)定的壓力進(jìn)行測(cè)試附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法接下張幻燈片第九十五頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日擴(kuò)散流/順流–測(cè)試屬性：為表面積較大的濾筒和組件提供更好的靈敏度對(duì)氣流的客觀、定量測(cè)量與細(xì)菌截留有相關(guān)性如第7.1節(jié)中所討論可能對(duì)溫度波動(dòng)敏感人工測(cè)試需要下游操作(無(wú)菌端)附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十六頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試上游擴(kuò)散流/順流的間接測(cè)試過(guò)濾器濕潤(rùn)以后，將過(guò)濾器組件加壓以對(duì)設(shè)置進(jìn)行預(yù)確認(rèn)，然后將其從壓力源中分離出

Lowpressureforgrossintallationtest與完整性測(cè)試相關(guān)的擴(kuò)散流/順流測(cè)試壓力以在一個(gè)特定時(shí)間段內(nèi)的壓力衰退而定量測(cè)量通過(guò)濾膜的氣流壓力衰退是一個(gè)函數(shù)，表示隨著時(shí)間推移，在一定的上游容量?jī)?nèi)通過(guò)過(guò)濾器的擴(kuò)散流/順流通過(guò)其與擴(kuò)散流/順流測(cè)試的關(guān)系，和細(xì)菌截留有間接的相關(guān)性附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十七頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試對(duì)于指定的過(guò)濾器組件和管路系統(tǒng)，允許的壓力降是唯一的過(guò)濾器廠商未公布計(jì)算要考慮以下條件：在一定壓力下擴(kuò)散流/順流的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)恒定的溫度上游系統(tǒng)容量測(cè)試的時(shí)間

測(cè)試有以下要求：系統(tǒng)上游容量的測(cè)量計(jì)算允許的壓力降附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十八頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試測(cè)量擴(kuò)散氣流(主要是空氣或氮?dú)?通過(guò)所有的濕潤(rùn)濾孔,大量氣流通過(guò)較大的非濕潤(rùn)濾孔對(duì)于上游沒(méi)有泄漏的系統(tǒng)，將預(yù)先確定的氣壓用于濕潤(rùn)過(guò)濾器的時(shí)候把即將供應(yīng)的氣體隔離之后，上游的壓力衰退在一些關(guān)鍵應(yīng)用中，上游完整性測(cè)試是非常有用的可以在不影響下游系統(tǒng)無(wú)菌性的情況下進(jìn)行附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第九十九頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試是通過(guò)過(guò)濾器的氣流和過(guò)濾系統(tǒng)上游容量的函數(shù)

壓力保持/衰減測(cè)試將確認(rèn)包括密封性在內(nèi)的整個(gè)設(shè)備的完整性

在作出過(guò)濾器組件不完整的結(jié)論之前，需要對(duì)密封完整性的缺陷進(jìn)行錯(cuò)誤分析如果壓力衰退低于最大允許值，過(guò)濾器通過(guò)物理完整性測(cè)試

如果衰退和伴隨的壓降超過(guò)了相關(guān)的最大允許值，測(cè)試會(huì)失敗，需要進(jìn)行調(diào)查分析(見(jiàn)第7.7節(jié))附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第一百頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試物理?xiàng)l件必須要保持恒定下列因素會(huì)影響測(cè)試：溫度的相互作用系統(tǒng)容量和過(guò)濾器面積該測(cè)試通常在以下情況下執(zhí)行：預(yù)處理,滅菌后除菌過(guò)濾后附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第一百零一頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減的測(cè)試儀器附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第一百零二頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試–注意事項(xiàng)系統(tǒng)上游不應(yīng)發(fā)生泄漏需測(cè)定上游容量需要最大允許壓力衰退的計(jì)算上游容量應(yīng)保持在盡量低的水平較低的容量會(huì)導(dǎo)致溫度變化的靈敏度增加過(guò)濾器下游的排氣口與大氣相同在開(kāi)始之前允許有足夠的穩(wěn)定時(shí)間穩(wěn)定時(shí)間隨著上游容量和過(guò)濾器表面積的增加而增加

附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第一百零三頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試–注意事項(xiàng)精確的壓力計(jì)或傳感器，在測(cè)試過(guò)程中測(cè)定壓力衰退如果相對(duì)于壓力計(jì)或傳感器的靈敏度，壓力降低速率非常小，則測(cè)試時(shí)間可能需要延長(zhǎng)維持特定的溫度，確保在完整性測(cè)試過(guò)程中溫度不發(fā)生變化附錄B:完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法第一百零四頁(yè)，共一百一十四頁(yè)，2022年，8月28日壓力保持/衰減測(cè)試–屬性操作相對(duì)容易無(wú)需下游操作于細(xì)菌截留有相關(guān)性在第7.1節(jié)中和接下來(lái)都有討論隨著系統(tǒng)上游容量的增加，靈敏度降低使用的壓力傳感器限制了解決方法需要確定用于