2021年子宮頸癌相關(guān)臨床科研的規(guī)范化問題

隨著經(jīng)濟社會的不斷進步和迅速發(fā)展，大數(shù)據(jù)、人工智能、云計算應(yīng)運而生，新技術(shù)、新方法、新藥物不斷涌現(xiàn)，日益革新。在諸多疾病研究領(lǐng)域，人類取得了可與過去數(shù)百年來相媲美的成果。盡人皆知，醫(yī)學(xué)科學(xué)認知是無限的，如何將信息裂變時代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所得的碩果拓展應(yīng)用到維護人類健康和防治疾病的臨床領(lǐng)域，規(guī)范開展符合我國國情的臨床研究，把握時代新潮流，開拓研究新領(lǐng)域，尋求臨床最佳治療途徑和方法，進而不斷提高醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療質(zhì)量，是當今國內(nèi)醫(yī)務(wù)工作者面臨的現(xiàn)實而又緊迫的問題。1

婦科學(xué)成就巡禮—關(guān)于宮頸的診治在全球范圍內(nèi)，約的子宮頸癌死亡發(fā)生在不發(fā)達國家或發(fā)展中國家子宮頸癌發(fā)病相關(guān)的主要危險因素是高危型人乳頭瘤病毒）感染，占發(fā)病率的90%以上其他公的危險因素還包括吸煙、免疫系統(tǒng)受損和不潔性行為等。早期子宮頸癌由于缺乏典型癥狀，做到早期診斷通常較困難，有鑒于此，大量的臨床試驗證實，通過子宮頸脫落細胞學(xué)和（或）HPV篩，能夠做到早診早治。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進一步明確，早期子宮頸癌患者的標準治療是根治性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)和（或）放療加或不加化療。手術(shù)途徑可選擇開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)。局部晚期子宮頸癌患者的標準治療包括外照射放療、化療或近距離放療。近距離放療是子宮頸癌根治性放療的關(guān)鍵，當被外照射

替代時，效果明顯較差。適齡女性接種疫苗是預(yù)防HPV感染的最有效方法，可預(yù)防高達90%的子宮頸癌。持續(xù)定期HPV檢測和提倡安全性行為也是預(yù)防子宮頸癌的重要措施。早期和晚期子宮頸癌患者3年局部控制率為87%和38%多不發(fā)達國家子頸癌的3～5年生率不高于由此可見子宮頸癌的防治依然任重而道遠。2

臨床科研—引領(lǐng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的力源泉醫(yī)學(xué)科學(xué)的探索軌跡并非一帆風(fēng)順，醫(yī)學(xué)的認知是一個不斷實踐、不斷完善、不斷進步的過程，呈波浪式前進、螺旋式上升。醫(yī)學(xué)科學(xué)研究解決醫(yī)學(xué)科學(xué)問題，探究人類生命運行本質(zhì)及其疾病的發(fā)生、發(fā)、診斷、防治等不同階段客觀規(guī)律的最基本單元。藉此達到增進人類健康、延長壽命和提高勞動能力為最終目的。根據(jù)研究對象的不同，可將醫(yī)學(xué)科學(xué)研究分為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究（基礎(chǔ)科研）和臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)研究（臨床科研）?；A(chǔ)科研主要以細胞、動物為基礎(chǔ)，探究其生理機制、結(jié)構(gòu)特點、病理生理發(fā)生、發(fā)展機制等，從而解析生命機體功能，加深對疾病的認知。臨床科研則以患者或健康人為研究對象，結(jié)合臨床需求，探討各類疾病的病因、診斷、治療、預(yù)防存在的問題，從而提高診斷水平、治療效果和改進疾病的預(yù)防措施，旨在達到準確診斷、精準治療、高效預(yù)防之目的。由于臨床科研事關(guān)全人類的健康事業(yè)，所有涉及人的醫(yī)學(xué)研究均需通過倫理委員會審查批準后方可正式開展研究。研是一項評估有關(guān)微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡或機器人根治性子宮切除術(shù)）與開腹手術(shù)治療早期子宮頸癌孰優(yōu)孰劣的國際性、

前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗研究。該研究納入了全球33家醫(yī)療機構(gòu)631例子宮頸癌患者（微創(chuàng)組319例，腹組312例）并于2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志正式發(fā)布研究結(jié)果。研究示對于早期子宮頸癌患者，接受微創(chuàng)手術(shù)相比于開腹手術(shù)的患者病死率、復(fù)發(fā)率均較高，而無瘤生存率和總體生存率均較低。LACC試驗的意外結(jié)果，改寫了包括NCCN等多個國際指南，同時包括安德森癌癥中心在內(nèi)的國內(nèi)外醫(yī)療機構(gòu)均已停止或減少對早期子宮頸癌患者提供微創(chuàng)手術(shù)。）是一項Ⅱ期臨床研究（）主要評價PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗pembrolizumab單療法在初治或經(jīng)治的晚期實體瘤患者的抗腫瘤活性，研究共納入了11個癌腫患者，其中包括了部分子宮頸癌患者。結(jié)果首次在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上報告，研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果確認了帕博利珠單抗單藥治療陽性達的晚期子宮頸癌患者的效。共有98例經(jīng)治晚期子宮頸癌患者接受200mg帕博利珠單抗治療，為期2年。15例PD-L1表達性患者均無效果，而陽性患者中12.2%患者療效達到完全緩解（3例或部分緩解（9例）基于該研究結(jié)果，帕博利珠單抗得以推薦用于化療中或化療后疾病進展、PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的二線治療。3

臨床研究的分類和研究方法

臨床研究可分為理想世界研究、真實世界研究（RWS和二次研究。理想世界研究是傳統(tǒng)形式臨床研究分類的主要部分，根據(jù)是否存有人為干預(yù)措施，又分為觀察性研究和實驗性研究兩大類，觀察性研究又分為描述性研究和分析性研究。RWS是相對于理想世界研究而言，可以把傳統(tǒng)的隨機對照試驗以外的干預(yù)性與觀察性研究均理解為真實世界研究。二次研究屬于非原創(chuàng)性研究，包括各類文獻綜述、系統(tǒng)評價/Meta分析、專家共識、指南等。關(guān)于RWS，大家知道，真實世界數(shù)據(jù)RWD）是產(chǎn)真實世界證據(jù)（RWE）的基礎(chǔ)，高質(zhì)量RWD是產(chǎn)生RWE的前提條件。RWD來源于日常所收集的種與患者健康狀況和（或）診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的RWD經(jīng)析后都能成為，只有滿足適用性的RWD才有可能產(chǎn)生。國RWD的來源按功能類型主要可分為10類，與臨床關(guān)系最為密切的包括醫(yī)院隨訪部門收集的患者隨訪數(shù)據(jù)，以及存儲于處方流轉(zhuǎn)平臺或醫(yī)藥電商平臺的患者院外數(shù)據(jù)。是指對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析得到獲益-險的臨床證據(jù)（RWE）的研究過程。RWS從床問題的確定、現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況的評估切入。研究思路及流程如圖1。

評價RWE依從兩個主要原則：RWE是否可以支持需要回答的臨床問題；已有的RWD是否可以通科學(xué)的研究設(shè)計、嚴謹?shù)慕M織實施及合理的統(tǒng)計分析得到所需的。近年來，大型的真實世界數(shù)據(jù)庫越來越受到重視，并逐漸用于支持市場準入和政策決定。然而又存有用力過猛之嫌，RWD普存在數(shù)據(jù)的記錄、采集、儲等流程缺乏嚴格的質(zhì)量控制，數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)標準和數(shù)據(jù)模型不統(tǒng)一等問題，對RWD的有效使用形了巨大障礙。有鑒于此，2020年8月日，家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布關(guān)于公開征求《用于產(chǎn)生真實世

界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知。國家在關(guān)鍵時刻推出該指南，旨在厘清真實世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實世界證據(jù)的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，為合理利用真實世界證據(jù)支持決策提供參考意見，避免和防止由此產(chǎn)生的假大空現(xiàn)象和問題。描述性研究不設(shè)對照組，研究形式主要包括個案報道、病例分析和單純描述性橫斷面研究（現(xiàn)況調(diào)查）。該類研究僅描述一個事件或一個現(xiàn)狀，不能作為病因分析的直接證據(jù)，目的是提出病因假設(shè)，為進一步臨床深入研究提供寶貴線索，醫(yī)學(xué)史上許多疾病的研究成果都起源于病例報告。病例分析是指10例上臨床病例報告，因病例數(shù)相對于病例報告較多，可供分析疾病的臨床特點及有無統(tǒng)計學(xué)意義等項目，為此結(jié)論亦較局限，加之缺乏對照組，只能代表所報道的病例，難以作出進一步的病因推論。描述性橫斷面研究是在某一特定時間點，對某一特定范圍內(nèi)的人群特征或某種疾病患病率或某些因素與疾病的關(guān)系進行描述，適用于多發(fā)病、慢性病、地方病的定量研究。分析性研究設(shè)有對照組，研究形式主要包括病例對照研究和隊列研究，也有一些橫斷面研究隸屬于這一范疇。病例對照研究又稱回顧性研究，是將確診為某疾病的患者和對照進行分組，回顧性探索導(dǎo)致疾病發(fā)生可能的危險因素，此法適用于少見疾病致病因素的研究，是一種回顧性調(diào)查研究。應(yīng)注意的是采用本方法所獲得的結(jié)論，僅能說明暴露因素可增加或降低發(fā)生某種疾病的危險性，尚不能直接證明其病因關(guān)系。隊列研究是將某一特定人群按照是否暴露于某可疑致病因素或暴露程度分為

不同的亞組，追蹤觀察各組發(fā)生的結(jié)局，比較各組之間疾病發(fā)生率的差異，從而判定致病因素，這是嚴格意義上的是從因到果的研究方法。包括前瞻性隊列和回顧性隊列研究。隊列研究以前瞻性居多，不難與病例對照區(qū)分，主要區(qū)別是選擇暴露因素在先（隊列研究），還是先知道結(jié)局（病例對照）。原始研究的另一大類是實驗性研究，又稱為干預(yù)性研究，是實驗者通過人為設(shè)定某些干預(yù)因素，觀察這些干預(yù)因素的改變所導(dǎo)致的結(jié)果，因而實驗性研究是前瞻性研究。實驗性研究包括隨機對照試驗（）、非隨機同期對照試驗和序貫試驗等。實驗性研究的核心元素包括三大要素：對象、干預(yù)、結(jié)局；五大原則：對照、重復(fù)、隨機，均衡、盲法。是將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，只對實驗組施加干預(yù)處理，從而觀察兩組的差異。用于臨床科研的實驗性研究，稱為臨床試驗。隨機對照臨床試驗是臨床研究中的金標準，非隨機對照研究的分組夾雜了人為因素，因而相對于來說，存在選擇偏倚，結(jié)果的客觀性下降。序貫實驗是在課題設(shè)計時不要預(yù)先規(guī)定樣本含量，在每試驗一個或一對后即對受試者進行分析，該研究的優(yōu)點是可避免盲目追求大樣本或由于樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。本方法主要適用于臨床單指標的試驗研究，常用于新藥和老藥、新藥與安慰劑的配對比較研究。4

規(guī)范化臨床科研—在曲折中前行通過改革開放幾十年的時間我國跨越了西方世界長達數(shù)百年的醫(yī)學(xué)積累和沉淀，并在臨床科研領(lǐng)域取得了有目共睹的成績。由于我國的臨

床科研規(guī)范化進程起步較晚，整體研究水平與發(fā)達國家之間仍存在較大差距，我們不得不承認中國的臨床研究結(jié)果在國際上認可度不高，我們的臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)有待進一步發(fā)掘與完善。這國內(nèi)醫(yī)療資源緊缺，研究理念相對滯后，新藥、新技術(shù)審批較慢，缺乏完整的規(guī)范體系，基礎(chǔ)科研相對落后以及現(xiàn)階段發(fā)展中國家特殊國情等多種因素有關(guān)。目前臨床科研規(guī)范化實施仍需要多學(xué)科專家的協(xié)同，通過不斷優(yōu)化，最終探索出符合自身學(xué)科需求，適宜推廣應(yīng)用的臨床試驗標準化實施規(guī)范山東大學(xué)生殖醫(yī)院陳子江院士牽頭的“新胚與冷凍胚胎治療多囊卵巢綜合征不孕癥”項目僅研究方案的制定和完善就長達1年多時間，并成立了由臨床專家、統(tǒng)計學(xué)家、方法學(xué)家組成的指導(dǎo)委員會和由專職數(shù)據(jù)錄入人員、監(jiān)察人員和統(tǒng)計學(xué)家組成的數(shù)據(jù)安全與監(jiān)察委員會。中國是子宮頸癌大國，患者數(shù)量約占全球的三分之一，子宮頸癌患者臨床資料豐富，中國的子宮頸癌臨床科研項目目前正處在雨后春筍階段，如何進行規(guī)范化的實施并取得國內(nèi)外同行認可的高可信度數(shù)據(jù)仍需不斷探索。借鑒國際上臨床設(shè)計理念及規(guī)范化理論成果，結(jié)合國內(nèi)相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)科成功經(jīng)驗，制定適宜符合我國國情的規(guī)范化實施策略，不僅可以獲得高質(zhì)量成果，同時也可以為廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)使用者和衛(wèi)生決策者提供制訂臨床和衛(wèi)生政策的依據(jù)。5

國際前沿性與代表性RCT

子宮頸癌的治療在20世紀90年代后期開始了以類為基礎(chǔ)的放化療治療模式轉(zhuǎn)變，在過去的20年里，這一治療模式一直未變。目前局部晚期或淋巴結(jié)陽性的子宮頸癌患者無進展生存期（）和總生存率）結(jié)果仍然常差，當前臨床研究11174，NCT01414608）和（NCT01566240正在探索研究鉑類紫杉類輔助或新輔助是否會影響PFS或OS結(jié)果眾所周知轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性子宮頸癌者預(yù)后差，姑息性治療的方法有限。隨著對腫瘤細胞固有突變的進一步認識，使得針對腫瘤生物途徑的治療方法的發(fā)展成為可能，這是朝著癌癥治療個體化方向邁出的重要一步。PARP家族的酶在多種修復(fù)途徑中起著重要作用，抑制這些PARP酶的藥物已經(jīng)在多類型惡性腫瘤中得到了驗證，在婦科惡性腫瘤治療中的應(yīng)用也得以迅速發(fā)展。盡管PARP抑制在婦科惡性腫瘤中的大多數(shù)數(shù)據(jù)均來源于卵巢癌，但是它們在子宮頸癌治療中的研究已啟動（NCT03795272、NCT03476798、NCT03644342）。近年來，腫瘤微環(huán)境在子宮頸癌中的作用日益受到重視，PD-1（程序性死亡受體1）是瘤微環(huán)境中一種重要的免疫抑制分子，表達于細胞毒性T細胞及前B細胞的表面受體，其相應(yīng)配體PD-L1、PD-L2則達于巨噬細胞、上皮細胞和其他正常細胞。在正常情況下，PD1/PD-L1結(jié)合后會產(chǎn)生特異性構(gòu)象改變，進而保護正常細胞免受免疫識別、抑制細胞毒性T細胞攻擊和破壞。如果這一過程出現(xiàn)異常，則導(dǎo)致自身免疫性的細胞增殖和分化

終止、出現(xiàn)程序性死亡或凋亡。目前針對已批準上市的PD1/PD-L1通路的藥物相關(guān)的臨床試驗正火熱開展中。6

讓世界傾聽中國的聲音1970年美國第一次正式提出臨床試驗注冊的概念，1977年成立了世界上第一個臨床試驗注冊中心。2005年國四川大學(xué)華西醫(yī)院泰相教授和李幼平教授團隊建立了中國臨床試驗注冊中心TrialRegistry，ChiCTR2007年ChiCTR被世界衛(wèi)生組織認證為國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構(gòu)。筆者在該平臺以“子頸癌”為關(guān)鍵詞進行了初步檢索，截止2020年10月日共檢索到注冊和預(yù)注冊的臨床實驗198項包括126項干性研究61項觀察性研究，11項診斷性試驗。其中較具有代表性的有：華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院的馬丁院士牽頭的ChiCTR-INR-17013087“新型腫瘤靶向熒光顯像劑TMTP1-ICG在子宮頸癌診斷和治療中的應(yīng)用研究”“新型腫瘤靶向顯像劑TMVP1-ICG在子宮頸癌術(shù)中指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用研究，

山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士牽頭的鹽酸安羅替尼聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期、復(fù)發(fā)及持續(xù)性陰道癌、子宮頸癌及子宮體惡性腫瘤的前瞻性、探索性、單中心臨床研究“鹽酸安羅替尼單藥或聯(lián)合化療治療晚期、復(fù)發(fā)及持續(xù)性子宮頸癌的前瞻性、探索性、單臂、單中心臨床研究，北京協(xié)和醫(yī)院郎景和院士牽頭的“適合中國農(nóng)村地區(qū)的子宮頸癌篩查技術(shù)與示范研究，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院華克勤教授牽頭的“中冰凍病理評估陰道切緣指導(dǎo)子宮頸癌根治術(shù)中陰道切除范圍對患者預(yù)

后影響的研究”“術(shù)中冰凍病理評估髂總淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移后行腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃對子宮頸癌預(yù)后的影響。筆者所在的山東大學(xué)齊魯醫(yī)院目前在研的有關(guān)子宮頸癌的臨床試驗至少有5項