2022強(qiáng)直性脊柱炎新型藥物進(jìn)展：托法替布、依奇珠單抗和bimekizumab(全文)

2022強(qiáng)直性脊柱炎新型藥物進(jìn)展：托法替布、依奇珠單抗和bimekizumab（全文）2022年11月10日-14日，2022年美國(guó)抗風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACR2022）如期召開(kāi)。作為風(fēng)濕免疫領(lǐng)域最重要、最權(quán)威的會(huì)議之一，強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要癥狀的疾病，極大地影響患者的行動(dòng)能力和生活質(zhì)量。近年來(lái)，人們對(duì)AS的認(rèn)識(shí)越發(fā)充分，同時(shí)也是各大風(fēng)濕免疫會(huì)議中的熱點(diǎn)話題。本文將價(jià)紹ACR2022會(huì)議中探討的AS的3項(xiàng)重磅藥物研究，分別為托法替布、依奇珠單抗和bimekizumab。重點(diǎn)一覽：?托法替布治療AS有效，且不受既往治療的影響?在中國(guó)AS患者中，依奇珠單抗安全有效?為期52周的研究表明，bimekizumab的長(zhǎng)期療效和安全有保障托法替布治療AS有效，且不受既往治療的影響AS患者既往接受過(guò)DMARDs治療可能會(huì)影響后續(xù)的治療應(yīng)答。托法替布是治療AS的口服JAK抑制劑。既往有研究評(píng)估過(guò)托法替布治療AS患者的安全性和有效性。研究方法這是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。入組患者為活動(dòng)性AS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)（1984），②必須有骨盆X光片，③已接受非甾體抗炎藥（NSAID）的治療，但仍然有活動(dòng)性疾病，或不耐受NSAID。前16周，入組患者接受托法替布5mgBID或安慰劑治療。第16周至第48周時(shí)，所有患者接受開(kāi)放標(biāo)簽的托法替布5mgBID治療。根據(jù)患者的先前治療亞組（分為初始bDMARD治療組和TNF抑制劑反應(yīng)不足組）進(jìn)行亞組分析，主要終點(diǎn)為第16周（安慰劑對(duì)照）和第48周（開(kāi)放標(biāo)簽）時(shí)，兩組患者的療效和安全性。評(píng)估項(xiàng)目有ASAS評(píng)估20/40、AS疾病活動(dòng)評(píng)分、高敏C反應(yīng)蛋白等。研究結(jié)果共入組269例患者，207例（77%）為初始bDMARD治療組，62例為TNF抑制劑反應(yīng)不足組。在基線時(shí)，TNF抑制劑反應(yīng)不足組的患者身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更高、病史更長(zhǎng)、DMARD規(guī)范使用率較低。?療效第16周時(shí)，所有患者中，與安慰劑組相比，托法替布組的療效更佳：ASAS40反應(yīng)和ASDAS-CRP更高，并一直持續(xù)至第48周（圖1）。1兩治療組的ASAS40反應(yīng)和ΔASDAS-CRP對(duì)比此外，在第16周時(shí)，不論是初始bDMARD治療組，還是TNF抑制劑反應(yīng)不足組，托法替布的療效均顯著優(yōu)于安慰劑，包括ASAS20/40反應(yīng)、ΔhsCRP、BASFI、BASMI、FACIT-F、ASQoL、總背痛、PtGA和晨僵等（圖2）。圖2兩治療組多項(xiàng)療效治療的對(duì)比?安全性所有患者中，安慰劑組和托法替布組的不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，并且無(wú)死亡報(bào)告。不過(guò)，初始bDMARD治療組相比，TNF抑制劑反應(yīng)不足組患者因不良反應(yīng)停止使用/減量托法替布的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究結(jié)果對(duì)于初始bDMARD治療和TNFi應(yīng)答不足患者，托法替布在16周時(shí)的療效優(yōu)于安慰劑，療效持續(xù)到48周。TNFi應(yīng)答不足患者更容易因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥、減量。該分析受到總體樣本量小和亞組間樣本量差異的限制。在中國(guó)AS患者中，依奇珠單抗安全有效依奇珠單抗是一種選擇性靶向白介素-17a的高親和力單克隆抗體。在全球臨床試驗(yàn)中，依奇珠單抗可治療放射學(xué)陽(yáng)性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（r-axSpA）/AS患者。本研究評(píng)估依奇珠單抗治療中國(guó)AS患者的療效和安全性。研究方法這是一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組的臨床研究。在為期16周的盲法治療期，患者按照1：1的比例分為依奇珠單抗組（80mgQ4W，起始劑量160mg）和安慰劑組。主要終點(diǎn)16周時(shí)接受初始bDMARDs治療的患者的ASAS40應(yīng)答率。無(wú)應(yīng)答者歸因用于處理缺失數(shù)據(jù)。研究結(jié)果依奇珠單抗組納入74例，安慰劑組納入73例。?療效本研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。第16周時(shí)，對(duì)于初始bDMARD治療患者而言，依奇珠單抗組ASAS40應(yīng)答率顯著高于安慰劑組40.9%vs.7.8%，P＜0.001）。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)的分析患者中（包括初始bDMARD治療和TNF抑制劑治療史人群），依奇珠單抗組16周的ASAS40應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（37.8%vs.8.2%，p<0.001），依奇珠單抗組16周的ASAS20應(yīng)答率也顯著高于安慰劑組（59.5%vs.35.6%，p＜0.006）。16周時(shí)，依奇珠單抗組BASDAI（MMRM）較基線的變化顯著高于安慰劑組（LSM：-2.39vs.-0.90，P＜0.001）。?安全性依奇珠單抗組和安慰劑組分別有45例（60.8%）和36例（49.3%）患者至少發(fā)生過(guò)≥1次不良事件，大多數(shù)為輕癥，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者分別占2.7%和1.4%，無(wú)死亡報(bào)告。研究結(jié)論依奇珠單抗在中國(guó)AS患者中顯示出優(yōu)于安慰劑的療效和良好的安全性。為期52周的研究表明，Bimekizumab的長(zhǎng)期療效和安全有保障Bimekizumab是一種單克隆IgG1抗體，可選擇性抑制IL-17F和IL-17A。在BEMOBILE1期、2期和3期研究中，bimekizumab可治療放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）和AS患者，并達(dá)到所有主/次要終點(diǎn)。本研究繼續(xù)隨訪3期研究的患者至52周，了解治療的長(zhǎng)期有效性與安全性。研究方法BEMOBILE1期和2期研究，是一組平行進(jìn)行、設(shè)計(jì)相似的安慰劑對(duì)照研究。干預(yù)期16周，隨訪期36周。在干預(yù)期，患者接受bimekizumab治療（皮下注射，160mgQ4W）或安慰劑。16周以后，安慰劑組接受bimekizumab治療（皮下注射，160mgQ4W）。在第52周時(shí)，評(píng)估療效終點(diǎn)。在第52周數(shù)據(jù)截止日期報(bào)告首次bimekizumab暴露后治療中出現(xiàn)的不良事件。研究結(jié)果86.6%（220/254）nr-axSpA患者和89.8%（298/332）AS患者完成了為期52周的研究。?療效在第52周時(shí)，與第16周相比，nr-axSpA患者和AS患者的ASAS40應(yīng)答率都有所提升：47.7%vs.60.9%和44.8%vs.58.4%。在初始使TNF抑制劑和TNF抑制劑反應(yīng)不足患者，均有較高的治療反應(yīng)。在第52周時(shí)，61.6%nr-axSpA患者和57.1%AS患者的ASDAS評(píng)分＜2.1。25.2%nr-axSpA患者和23.4%AS患者的ASDAS評(píng)分＜1.3。所有患者的炎癥指標(biāo)、MRI評(píng)分、生活質(zhì)量指數(shù)等都有所改善，并一直持續(xù)至第52周。在第52周，安慰劑轉(zhuǎn)為bimekizumab的患者和持續(xù)接受bimekizumab治療的患者，療效指標(biāo)相當(dāng)（圖3）。圖3治療52周的療效結(jié)果?安全性在第52周截止數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)于接受bimekizumab治療的患者而言，75.0%（183/244）nr-axSpA患者和75.5%（249/330）AS患者至少發(fā)生過(guò)1次不良事件。最常見(jiàn)的不良事件是鼻咽炎（nr-axSpA：12.3%；AS：9.1%）、上呼吸道感染（nr-axSpA：9.4%；AS：6.4%）、口腔念珠菌感染（nr-axSpA：7.4%；AS：6.1%）、COVID-19nr-axSpA：7.0%；AS：2.1%）?？傮w來(lái)看，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較低（nr-axSpA：4.4每100患者年；AS：7.1每100患者年）。無(wú)重大不良心血管事件、活動(dòng)性肺結(jié)核病例、嚴(yán)重COVID-19感染或死亡報(bào)告。感染方面，真菌感染發(fā)生率最高（nr-axSpA：19.6每100患者年；AS：14.9每100患者年），念珠菌屬其次（nr-axSpA：12.8每100患者年；AS：8.3每100患者年），但多為輕度至中度感染。兩名nr-axSpA患者和兩名AS患者因念珠菌感染而終止研究。炎性腸?。╪r-axSpA：1.0每100患者年；AS：1.0每100患者年）和葡萄膜炎（nr-axSpA：1.5每100患者年；AS：2.4每100患者年）發(fā)病率較低。研究結(jié)論在整個(gè)axSpA疾病譜中，包括nr-axSpA和AS，bimekizumab治療產(chǎn)生了持續(xù)的療效，包括抑制炎癥、改善功能和生活質(zhì)量，并持續(xù)至52周。研究中未觀察到新的安全信號(hào)，與24周數(shù)據(jù)中的安全概況一致。參考文獻(xiàn)：1.WarrenR,SofenH,ImafukuS,etal.DeucravacitinibLong-termEfficacyandSafetyinPlaquePsoriasis:2-YearResultsfromthePhase3POETYKPSOProgram[abstract].ArthritisRheumatol.2022;74(suppl9).2.EfficacyandSafetyofTofacitinibinSubjectsWithActiveAnkylosingSpondylitis(AS).C.3.XueY,HuJ,LiuD,etal.EfficacyandSafetyofIxekizumabinChinesePatientswithRadiographicAxialSpondyloarthritis:16-WeekResultsfromaPhase3Study[abstract].ArthritisRheumatol.2022;74(suppl9).4.BaraliakosX,DeodharA,vanderHeijdeD,etal.BimekizumabMaintainsImprovementsinEfficacyEndpointsandHas