2022原發(fā)性高膽固醇血癥的定義和分類防臨床意義(全文)

2022原發(fā)性高膽固醇血癥的定義和分類防臨床意義（全文）動脈粥樣硬化性膽固醇的血漿濃度主要由低密度脂蛋白（LDL）表示的含載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇循環(huán)水平?jīng)Q定，但也包括小的極低密度脂蛋白質(zhì)（VLDL）、中密度脂蛋白和脂蛋白（a）[Lp（a）][1-2]。這些循環(huán)膽固醇部分被認(rèn)為是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)生的原因[3]。因此，準(zhǔn)確的血脂測量和降低動脈粥樣硬化性脂蛋白的循環(huán)水平是減少ASCVD發(fā)病或復(fù)發(fā)的關(guān)鍵步驟。值得注意的是，當(dāng)血漿總膽固醇水平?jīng)]有明顯升高時，降低膽固醇治療的益處也存在[4]。例如LDL-C水平超過55mg/dl（1.4mmol/L），這種情況屬于“相對高膽固醇血癥”。然而，如果將“高膽固醇血癥”的診斷閾值設(shè)置得這么低，絕大多數(shù)人將成為“高膽固醇血癥”患者。因此，明確高膽固醇血癥的定義和分類尤為重要。原發(fā)性高膽固醇血癥的定義1.1原發(fā)性高膽固醇血癥：這被定義為在沒有繼發(fā)性原因的情況下發(fā)生的高膽固醇血癥，并符合以下類別之一：1.2遺傳性高膽固醇癥：具有診斷性遺傳研究和/或強(qiáng)家族史的原發(fā)性低膽固醇血癥，LDL-C或非HDL-C值非常高。它可以定義為：①高膽固醇血癥（LDL-C≥130mg/dl[≥3.4mmol/L]或非HDL-C≥160mg/dl[≥4.1mmol/L]）加上明確的診斷性遺傳研究。單基因高膽固醇血癥基因中具有“致病性”或“可能致病性”變異的個體，或LDL-C多基因得分較高的個體（通常設(shè)置為該得分分布的第75或90個百分點(diǎn)）。②在多代家庭和LDL-C中有孟德爾遺傳證據(jù)的原發(fā)性高膽固醇血癥≥190mg/dl（≥4.9mmol/L）或非HDL-C≥220mg/dl（≥5.7mmol/L）。③原發(fā)性高膽固醇血癥伴脂蛋白（a）（Lp（a））≥100mg/dL和LDLc≥190mg/dL（4.9mmol/L）或非HDLc≥220mg/dL（5.7mmol/L）。1.3特發(fā)性原發(fā)性高膽固醇血癥：原發(fā)性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L）或非HDL-C≥220mg/dL（5.7mmol/L）。1.4多因素高膽固醇血癥：LDL-C≥130mg/dL（3.4mmol/L）或非HDL-C≥160mg/dL（4.1mmol/L）和缺乏原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥的標(biāo)準(zhǔn)。如果LDL-C≥130mg/dL（≥3.4mmol/L）或非HDL-C≥160mg/dL(≥4.1mmol/L），第一步應(yīng)排除繼發(fā)形式。如果沒有繼發(fā)形式，評估是否有顯著的高膽固醇血癥家族史和非常高水平的LDL-C[≥190mg/dL（≥4.9mmol/L）或非HDL-C[≥220mg/dL（≥5.7mmol/L）。如果兩者都存在，分析家族史是否與顯性單基因疾病兼容，在這種情況下，必須對候選基因進(jìn)行分析：LDL受體（LDLR）、APOB、蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素激酶9（PCSK9）、APOE，以診斷家族性高膽固醇血癥（FH）；然后測試APOE是否存在β蛋白血癥；ARH的LDLRAP1；用于谷甾醇血癥的ABCG5/ABCG8；LIPA用于LAL缺乏。如果遺傳研究為陰性，分別分析Lp（a）濃度和多基因評分，以診斷高脂蛋白血癥（a）或多基因高膽固醇血癥。在缺乏單基因疾病、高脂蛋白血癥（a）或多基因高膽固醇血癥的標(biāo)準(zhǔn)的情況下，在缺乏或存在促進(jìn)因素的情況下診斷為原發(fā)性或多因素高膽固醇血癥。原發(fā)性高膽固醇血癥的分類2.1單基因2.1.1顯性遺傳①雜合子（單等位基因）家族性高膽固醇血癥（HeFH）：遺傳性高膽固醇血癥是雜合的罕見變異中發(fā)現(xiàn)LDLR，APOB或PSCK9基因分類為“致病”或“可能致病”，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）或p.（Leu167del）變異[5]。如果缺乏明確的遺傳研究或不確定的結(jié)果[例如，根據(jù)ACMG標(biāo)準(zhǔn)，意義不確定的變異（VUS）]，如果先證者或一級親屬存在嚴(yán)重的高膽固醇血癥，或先證者存在>250mg/dL（6.4mmol/L），在多代家系中垂直傳播的，約50%的一級親屬，只有一個受影響的父母。②純合子（雙等位基因）家族性高膽固醇血癥（HoFH）：由雙等位變異引起的遺傳性高膽固醇癥，術(shù)語“純合子”不完全涵蓋，也包括LDLR、APOB、PCSK9或APOE中兩種致病性或可能致病性變異的復(fù)合雜合子或雙雜合子。2.1.2隱性遺傳①單基因隱性高膽固醇血癥：遺傳性高膽固醇血癥，具有LDLRAP等位基因致病性變體中兩種致病性或可能致病性變體的純合性，通常導(dǎo)致明顯的血脂異常，如谷甾醇血癥中的ABCG5/ABCG8或溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥中的LIPA，很少能產(chǎn)生與純合子高膽固醇血癥相似的表型[6]。②β脂蛋白血癥：β脂蛋白血癥（以前稱為III型高脂蛋白血癥）是一種嚴(yán)重的復(fù)合型高脂血癥，由血漿中富含甘油三酯的殘余顆粒（也稱為β-VLDL）的積聚引起，只能通過超離心或其他資源密集型分餾方法進(jìn)行觀察或分離。這通常是由于APOE基因變異編碼的受體缺陷結(jié)合載脂蛋白E2亞型的純合子導(dǎo)致的異常顆粒分解代謝[7]。Dysβ脂蛋白血癥（DBL）占在專門的脂質(zhì)轉(zhuǎn)診中心治療的合并血脂異常患者的2~5%。DBL是高度致動脈粥樣硬化的，易發(fā)生彌漫性粥樣斑塊病，并與手掌、平面和結(jié)節(jié)性黃瘤病等致病特征相關(guān)[8]。這種情況每10000~至20000人中見有1例，根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷，但也有提示性生化發(fā)現(xiàn)，包括非HDLc≥160mg/dL（4.1mmol/l）。由于診斷性β-VLDL亞組分不能常規(guī)檢測，因此有助于診斷的變量包括非HDLc與ApoB之比>1.43（mg/dL），以及APOE基因分型顯示APOEE2/2基因型的純合性或?qū)е娄?蛋白血癥的顯性致病性APOE變體的極少數(shù)雜合性[9-10]。③谷甾醇血癥：也稱為植物固醇血癥，是一種罕見的常染色體隱性疾病，由影響ABCG5或ABCG8基因的純合子或復(fù)合雜合子突變引起，可阻止產(chǎn)生異源二聚體，使游離甾醇分別從肝細(xì)胞和腸細(xì)胞流出到膽汁和腸中[11]。在谷甾醇血癥中，植物甾醇在血漿中顯著升高30~100倍。大約三分之一的谷甾醇血癥患者在ABCG5基因中具有雙等位基因（即純合子或復(fù)合雜合子）致病性變體，而三分之二的患者具有ABCG8基因中的雙等位致病性變體。最常見的臨床表現(xiàn)包括LDL中度升高、肌腱黃瘤和早發(fā)ASCVD[12]。由于通常的酶法無法區(qū)分膽固醇和植物甾醇，因此谷甾醇血癥的生化診斷需要?dú)庀嗌V或高效液相色譜檢測血漿植物甾醇[13]。谷甾醇血癥的最終診斷需要鑒定ABCG5或ABCG8中的雙等位基因致病性變體，以及血漿中升高的植物甾醇。④溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥：溶酶體酸脂肪酶缺陷癥（LALD）是一種罕見的常染色體隱性疾病，其特征是多器官（尤其是肝臟）的肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中膽固醇酯和甘油三酯的大量積累[14]。LALD是由編碼LAL的基因LIPA中的雙等位基因功能缺失變體引起的，LAL是一種酶，可水解膽固醇酯和甘油三酯，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生游離脂肪酸和膽固醇[15]。LALD的臨床譜隨LAL缺乏的程度而變化。與這種酶完全缺乏相關(guān)的最嚴(yán)重的形式稱為沃爾曼病，從出生的頭幾年起就出現(xiàn)嚴(yán)重的肝病。不太嚴(yán)重的缺陷會導(dǎo)致膽固醇酯儲存?。–ESD），引起臨床表現(xiàn)的變化，包括合并高脂血癥、肝脾腫大、肝酶升高和過早動脈粥樣硬化。肝活檢顯示特征性微泡脂肪變性和雙折射CE晶體。疑似診斷的依據(jù)是在沒有非酒精性脂肪性肝炎危險因素的年輕患者中存在合并高脂血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大和肝脂肪變性。確診診斷需要至少存在以下兩個標(biāo)準(zhǔn)：缺乏LAL活性，通常在干血點(diǎn)測量；LIPA中的雙等位基因（即純合或復(fù)合雜合）致病性或可能致病性變體；肝活檢中的微泡脂肪變性和雙折射CE晶體[16]。2.1.3混合性高脂蛋白血癥（a）：定義為具有Lp（a）的遺傳性高膽固醇血癥≥100mg/dL（或214nmol/L）+調(diào)整Lp（a）LDL-C<190mg/Dl（<4.9mmol/L）。某些Lp（a）濃度非常高的受試者具有類似于HeFH的生化，盡管不是臨床表型[17-18]。Lp（a）的濃度>90%是由6號染色體上LPA位點(diǎn)的大小多態(tài)性和小單核苷酸多態(tài)性決定的，并且在一生中變化不大。因此，Lp（a）升高可以被合理地認(rèn)為是遺傳性高膽固醇血癥[19]。由于Lp（a）濃度不是LPA的兩個等位基因效應(yīng)的簡單算術(shù)和，因此其遺傳與典型的顯性或共顯性孟德爾模式不明顯對應(yīng)。因此，建議將高脂蛋白血癥（a）定義為一種復(fù)雜的遺傳性高膽固醇血癥。非HDLc和LDLc通過減去個體Lp（a）總濃度的30%來調(diào)整Lp（b）膽固醇含量[20]，盡管當(dāng)應(yīng)用此簡單校正因子時，個體之間存在很大差異[21-22]?？煽康亓炕疞p（a）轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇量是一項(xiàng)重要的科學(xué)需求。2.2多基因多基因高膽固醇血癥（PH）：這被定義為一種遺傳性高膽固醇血癥，不符合單基因疾病的標(biāo)準(zhǔn)，例如HeFH，其高膽固醇血癥多基因評分（PS）>分布的第75個百分點(diǎn)。Talmud、Humphres等[23]首次描述了一種解釋明顯HeFH但未發(fā)現(xiàn)致病性或可能致病性變體的多基因評分，它代表了遺傳性高膽固醇血癥診斷的一個非常重要的概念進(jìn)步。他們清楚地證明，符HeFH臨床標(biāo)準(zhǔn)的某些形式的原發(fā)性高膽固醇血癥在任何候選基因中都沒有致病性變體，而是從整個基因組的不同染色體遺傳了過多的常見、小效應(yīng)變體，其單獨(dú)地僅略微升高LDL-C，但總體上將LDL-C升高到將促使考慮將HeFH作為可能的診斷范圍內(nèi)。這在對所有編碼外顯子篩選新的假定FH基因的不同大規(guī)模測序研究中得到了證實(shí)，這些研究證實(shí)，許多假定的HeFH患者沒有單一的單基因變異，而是積累了大量的小效應(yīng)變異，這些小效應(yīng)變異通過多基因評分進(jìn)行量化。根據(jù)一般人群的分布情況定義了高多基因得分：高得分通常在得分的第75或90百分位[24]。小結(jié)和臨床意義根據(jù)臨床實(shí)踐指南，高膽固醇血癥的診斷比單純超過閾值啟動治療以預(yù)防ASCVD更復(fù)雜，具有更深刻的臨床意義。當(dāng)高膽固醇血癥作為次要原因發(fā)生時，了解這些原因是至關(guān)重要的，因?yàn)楦深A(yù)它們可以幫助改善脂質(zhì)紊亂。同樣，知道患者患有原發(fā)性高膽固醇血癥（如FH）意味著需要進(jìn)行更密集的治療，包括聯(lián)合治療和使用新的治療，如PSCK9