白細(xì)胞介素27及其與疾病易感性的相關(guān)研究綜述,病理學(xué)論文

白細(xì)胞介素27及其與疾病易感性的相關(guān)研究綜述,病理學(xué)論文白細(xì)胞介素27(IL-27)能對(duì)多種類(lèi)型的免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控作用,在抗感染、抗腫瘤免疫和本身免疫性炎癥等機(jī)體免疫反響中起到重要作用。本文將對(duì)IL-27及其與疾病易感性的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1IL-27的分子構(gòu)造IL-27是由p28(IL-12的p35相關(guān)多肽)和EBI3(EB病毒誘導(dǎo)的基因3)組成的蛋白二聚體。華而不實(shí)p28與IL-12的p35亞基同源,EBI3與IL-12的p40亞基同源。人p28和EBI3基因分別定位于DNA的16pl1和16p13.3位點(diǎn)。p28與EBI3結(jié)合后,才能具有IL-27的生物學(xué)活性。人p28是由243個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì);而EBI3基因編碼的產(chǎn)物是由229個(gè)氨基酸殘基組成的EBI3前體蛋白,經(jīng)加工后,構(gòu)成由第21~229位氨基酸組成的成熟EBI3。在生物體中,IL-27主要在抗原呈遞細(xì)胞(單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)中產(chǎn)生,在活化的單核細(xì)胞、單核細(xì)胞衍生的樹(shù)突狀細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞中表示出水平最高,在IL-27的合成經(jīng)過(guò)中,干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)發(fā)揮了重要作用。2IL-27的生物功能作為白細(xì)胞介素家族的一員,IL-27同時(shí)具有促進(jìn)炎癥和抑制炎癥的雙重性質(zhì)[1]。在T淋巴細(xì)胞增殖分化的早期階段,IL-27促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向I型誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Thl)方向分化,并能協(xié)同IL-22促進(jìn)原始T細(xì)胞產(chǎn)生-干擾素(IFN-),同時(shí)提高單核細(xì)胞中IL-21、12、18和IFN等多種炎癥細(xì)胞因子的表示出。以上作用使IL-27具備促進(jìn)炎癥發(fā)生的功能。對(duì)于輔助性T細(xì)胞17(Thl7)和誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg),IL-27能抑制其正常發(fā)育,并誘導(dǎo)IL-10的Tr1細(xì)胞,發(fā)揮抑制炎癥的作用。3IL-27與疾病易感性的關(guān)聯(lián)性研究3.1IL-27與感染性疾病的關(guān)聯(lián)性研究3.1.1IL-27與結(jié)核性胸膜炎結(jié)核性胸膜炎是臨床上常見(jiàn)的肺外結(jié)核病,是結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入胸膜腔而引起的胸膜炎癥。這種疾病的炎性反響會(huì)增加血管內(nèi)皮和胸膜間皮的通透性,導(dǎo)致組織液滲出積于胸腔,進(jìn)而產(chǎn)生大量胸腔積液。結(jié)核性胸腔積液中的淋巴細(xì)胞以T細(xì)胞為主,在胸膜腔大量聚集,但同時(shí)可以見(jiàn)于胸膜本身的惡性腫瘤或肺癌等其他部位惡性腫瘤的胸膜轉(zhuǎn)移。Yang等[2]發(fā)現(xiàn),腺苷脫氨酶(ADA)與IL-27在結(jié)核性胸腔積液中的表示出均明顯高于腫瘤性胸腔積液,提示IL-27可能介入了結(jié)核性胸膜炎的炎性反響。同時(shí),有研究者發(fā)現(xiàn)胸腔積液中IL-27和ADA的表示出水平呈正相關(guān)關(guān)系,這講明胸膜腔局部的T淋巴細(xì)胞在病原體作用下被激活,釋放ADA、IL-27,兩者共同介入了機(jī)體的免疫反響經(jīng)過(guò)。由此揣測(cè),IL-27和ADA的聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液的有效指標(biāo)[3]。3.1.2IL-27與瘧疾在不同類(lèi)型的感染中,IL-27主要控制CD4+T細(xì)胞介入炎性反響,但它對(duì)記憶性CD4+T能否存在同樣的調(diào)節(jié)作用,當(dāng)前尚無(wú)任何研究模型證實(shí)。GwyerFind-lay等[4]證實(shí)了在瘧疾二次寄生蟲(chóng)感染時(shí),IL-27受體(IL-27R)信號(hào)對(duì)調(diào)節(jié)記憶性CD4+T細(xì)胞的構(gòu)成和維持發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn),固然在感染伯氏瘧原蟲(chóng)NK65后,原始或記憶性CD4+T細(xì)胞在IL-27R缺陷型(wsx-1-/-)小鼠的反響比野生型(WT)小鼠更大;但在持續(xù)感染20周后,記憶性CD4+T細(xì)胞在兩種小鼠脾、肝或骨髓中的表示出上無(wú)明顯差異。研究者去除了初次瘧疾感染后,發(fā)現(xiàn)記憶性CD4+T細(xì)胞在IL-27R缺陷型小鼠體內(nèi)表示出發(fā)生了變化:晚期記憶性CD4+T細(xì)胞在脾和肝的表示出增加,同時(shí)IL-2在脾中的表示出也有增加,而且同類(lèi)瘧原蟲(chóng)感染的wsx-1-/-小鼠與WT小鼠相比,前者表現(xiàn)出了對(duì)寄生蟲(chóng)抑制能力的明顯加強(qiáng)。在對(duì)wsx-1-/-小鼠的二次感染中,對(duì)寄生蟲(chóng)的抑制能力與機(jī)體產(chǎn)生的多種先天或后天炎癥因子、效應(yīng)T細(xì)胞在肝臟中的迅速增加有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)表示清楚,IL-27R信號(hào)在二次感染中對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫起到了重要作用[4]。3.2IL-27與非感染性疾病的關(guān)聯(lián)性研究3.2.1IL-27與變應(yīng)性鼻炎(AR)當(dāng)前以為AR的發(fā)病機(jī)制主要是特應(yīng)性的個(gè)體和致敏原接觸后,由IgE免疫球蛋白介導(dǎo)的遞質(zhì)釋放,并且有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子共同介入的鼻黏膜慢性炎性反響性疾病。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是介入變應(yīng)性疾病的一類(lèi)關(guān)鍵的T細(xì)胞亞群,能調(diào)控生理和病理性的免疫反響,以此來(lái)到達(dá)自我免疫平衡和免疫耐受的維持。CD4+CD25+Treg作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要分子類(lèi)型之一,能分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1(TGF-1)和IL-10,而叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3(Foxp3)是其重要的調(diào)控基因[5]。研究發(fā)現(xiàn),CD4+CD25+Treg能有效地抑制Th2反響,以此來(lái)減少AR等變態(tài)反響性疾病的發(fā)生;而特應(yīng)性患者體內(nèi)的Treg的免疫抑制效應(yīng)減弱,Foxp3和CD4+CD25+Treg明顯減少,能夠?qū)е卵仔苑错懪cAR的發(fā)生。黃雪琨等[6]采用流式細(xì)胞術(shù)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)AR患者外周血中的IL-27、CD4+CD25+Treg及IL-10、TGF-1等細(xì)胞因子的表示出水平,并將檢測(cè)的結(jié)果與健康人外周血中相應(yīng)細(xì)胞因子表示出水平進(jìn)行比照,想以此來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-27和Treg與AR的發(fā)病之間的關(guān)系。最終發(fā)現(xiàn)AR患者血清中IL-27的表示出水平比對(duì)照組的表示出水平明顯降低,提示IL-27可能與AR的發(fā)病有一定關(guān)系。同時(shí),變應(yīng)性患者外周血中IL-27水平與CD4+CD25+Treg百分率、IL-10、TGF-1的水平呈正相關(guān),提示AR患者外周血中IL-27可能對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的分化和功能表示出具備免疫調(diào)節(jié)作用。3.2.2IL-27與慢性阻塞性肺疾病(COPD)既往的研究已經(jīng)證實(shí)在COPD患者的呼吸道中,高度活潑踴躍的炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞明顯增加[7]。活化的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞是IL-27的主要來(lái)源;同時(shí),IL-27可活化淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子以發(fā)揮其促炎癥作用。因而,能夠揣測(cè)IL-27可能與COPD的發(fā)生機(jī)制存在一定的聯(lián)絡(luò)。然而,IL-27與氣道炎癥性疾病的詳細(xì)關(guān)系,及其對(duì)病理免疫的作用尚不清楚。羅倩等[8]發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,COPD急性加重期、穩(wěn)定期患者血清中IL-27濃度都明顯升高,并且急性加重期血清中IL-27濃度高于穩(wěn)定期。進(jìn)一步研究其與肺通氣功能的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)COPD患者血清IL-27含量與一秒用力呼氣容積(FEV1)、一秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值(FEV1/FVC)呈顯著的負(fù)相關(guān)。即COPD患者通氣功能受限越嚴(yán)重,其血清中IL-27水平就越高。這與Cao等[9]的研究結(jié)果一致。因而,IL-27可能在COPD的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要的促進(jìn)作用。3.3IL-27與腫瘤的關(guān)聯(lián)性研究3.3.1IL-27與人卵巢上皮癌Zhang等[10]通過(guò)聚合酶鏈反響-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方式方法測(cè)定IL-27基因的多態(tài)性基因型,使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和卡普蘭Meier分析方式方法進(jìn)行分析,討論中國(guó)人群的卵巢癌特異性生存率(OCSS)。發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和病例組之間的IL-27多態(tài)位點(diǎn)的基因型頻率具有顯著差異。單倍型分析顯示單倍型AG,GG和GT能增加人群對(duì)卵巢癌的易感性,而AT則是一個(gè)保衛(wèi)性單倍型。除此之外卵巢癌患者IL-27p28-mRNA的表示出明顯下降。綜上所述,IL-27的基因多態(tài)性可能與卵巢上皮癌有關(guān)。3.3.2IL-27與多發(fā)性骨髓瘤(MM)研究發(fā)現(xiàn),WSX.1和gpl30在正常漿細(xì)胞外表協(xié)同表示出,被IL-27作用后,介導(dǎo)原癌基因STATl的激活,進(jìn)而傳遞促癌信號(hào)[11]。IL-27和IL-2共同作用于漿細(xì)胞后,明顯上調(diào)了細(xì)胞中IgM分泌,抑制IgG分泌,對(duì)IgA的表示出水平則無(wú)明顯影響[12]。MM作為一種漿細(xì)胞惡性腫瘤,IL-27在其發(fā)病機(jī)制中的作用是研究熱門(mén)。研究者發(fā)現(xiàn),MM患者血漿中IL-27表示出水平明顯高于健康對(duì)照者,通過(guò)抑制血管新生,IL-27能顯著抑制MM原代細(xì)胞和細(xì)胞系的增殖;同時(shí),骨髓瘤細(xì)胞系U266、RPMl8226能自分泌IL-27。由此揣測(cè)IL-27可能有促進(jìn)MM細(xì)胞增殖的作用[13]。IL-27在MM中的這一特異性分泌及其對(duì)MM的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究,其有望成為將來(lái)治療MM的新分子靶點(diǎn)。3.4IL-27與本身免疫病的關(guān)聯(lián)性研究枯燥綜合征(SS)是一種累及淚腺、涎腺等外分泌腺的本身免疫病,發(fā)病機(jī)制尚不明確,學(xué)者揣測(cè)其可能與細(xì)胞因子的異常表示出有關(guān)[14]。最新研究發(fā)現(xiàn),IL-27在緩解SS病情上起到一定的積極作用[15]。IL-10作為抑炎細(xì)胞因子的代表,廣泛來(lái)源于CD4+T細(xì)胞等多種細(xì)胞,并高表示出于SS患者的涎腺及外周血中。而作為T(mén)h2的特異性轉(zhuǎn)錄因子,c-Maf能夠啟動(dòng)CD4+T、Th2、Trl等細(xì)胞轉(zhuǎn)錄表示出IL-10[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IL-10和IL-27在SS患者血清中的表示出水平均顯著增高,同時(shí)IL-27與SS疾病活動(dòng)度評(píng)分(SSDAI)呈負(fù)相關(guān),這些表示清楚IL-27在SS患者體內(nèi)的高表示出可能對(duì)抑制炎癥和改善病情起一定作用[17]。同時(shí),在體外用IL-27刺激SS患者外周血單核細(xì)胞(PBMCs)后,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)CD3+CD8-IL-10+細(xì)胞百分率上調(diào),證實(shí)IL-27能夠促進(jìn)CD3+CD8-T細(xì)胞表示出IL-10,進(jìn)一步檢測(cè)PBMCs中轉(zhuǎn)錄因子c-Maf的表示出量,發(fā)現(xiàn)其表示出水平也顯著提高。因而研究者揣測(cè),SS患者外周血中高表示出的IL-27,可能通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子c-Maf,進(jìn)而促使Th2或Trl細(xì)胞分泌抑炎細(xì)胞因子IL-10,進(jìn)而發(fā)揮免疫下調(diào)功能,緩解SS患者病情。綜上所述,IL-27對(duì)不同類(lèi)型免疫細(xì)胞具有重要調(diào)控作用,尤其在調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化與增殖方面具有重要作用。那么對(duì)于誘因不明的本身免疫性疾病類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,IL-27基因多態(tài)性能否與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性相關(guān)呢?對(duì)此,有學(xué)者采用聚合酶鏈?zhǔn)椒错?PCR)技術(shù)檢測(cè)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和健康對(duì)照者IL-27p28啟動(dòng)子區(qū)-964A/G,外顯子區(qū)2905T/G、g.4730T/C的基因型,通過(guò)病例-對(duì)照研究對(duì)IL-27基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行分析,結(jié)果并未檢測(cè)到3個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)[18]。但在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中CD4+T細(xì)胞(Th1/Th0細(xì)胞)起重要作用,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的Th1成持續(xù)性活化的高反響狀態(tài),并且已發(fā)現(xiàn)IL-27的血清學(xué)變化對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的調(diào)控和緩解是有顯著作用[19-20]。因而IL-27p28很有可能成為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新靶向因子。隨著研究的不斷深切進(jìn)入,IL-27作