第四十三章人工合成抗菌藥

第四十三章人工合成抗菌藥第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日內容提要1.喹諾酮類抗菌藥概述常用氟喹諾酮類藥物的特點2.磺胺類抗菌藥3.其他合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑

第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

以4-喹諾酮為基本結構的合成類抗菌藥。第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日【分類】第一代萘啶酸國內已不再使用。第二代吡哌酸僅限于治療泌尿道和腸道感染

較少使用。第三代氟喹諾酮類常用抗菌藥。一、概述第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日【構效關系】

特點:

(1)C-6引入氟同時C-7引入哌嗪基，藥物與DNA回旋酶

的親和力和抗菌活性提高，抗菌譜擴大，藥代學改善。

(2)N-1進一步引入環(huán)丙基，更增強了對革蘭陽性菌、

衣原體、支原體的殺滅作用，如莫西沙星。

(3)C-6脫去氟同時C-8引入二氟甲基對革蘭陰性菌、陽性

菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類

似的活性和藥代學特征，同時毒性更低，如加雷沙星。一、概述第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日【抗菌作用機制】

DNA回旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結合，酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側的雙股DNA經切口后移；A亞基再通過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?，轉錄或復制過程得以繼續(xù)。

一、概述第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日【抗菌作用機制】

DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點，通過形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細菌DNA復制而達到殺菌作用。一、概述第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日一、概述第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日【氟喹酮類藥物的共同特性】

(1)抗菌譜氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、

陽性菌、結核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原

體及衣原體有殺滅作用。

(2)耐藥性與其他類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥。

(3)體內過程口服吸收良好，體內分布廣，組織中

藥物濃度高。氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星

和加替沙星約80%以上以原形經腎臟排出。

一、概述第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日【氟喹酮類藥物的共同特性】

(4)臨床應用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生

殖道、腸道、骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。

(5)不良反應胃腸道反應、中樞神經系統(tǒng)毒性、光

敏反應、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、

替馬沙星綜合征、過敏反應。

一、概述第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、常用氟喹諾酮類藥物的特點諾氟沙星

臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對其耐藥；對支原體、衣原體、嗜肺軍團菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染無臨床價值。

第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、常用氟喹諾酮類藥物的特點

環(huán)丙沙星

對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。有適應癥的感染患兒亦可使用。

多數(shù)厭氧菌對其不敏感。

第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日二、常用氟喹諾酮類藥物的特點氧氟沙星

保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和良好的抗耐藥菌特性，尚對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。

左氧氟沙星

對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌活性明顯強于環(huán)丙沙星。對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但仍可用于治療。第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日洛美沙星

對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星?？墒孤闶笃つw發(fā)生癌變。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日

司帕沙星

消除t1/2超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；對軍團菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產生光敏反應、心臟毒性和中樞神經毒性，臨床應嚴格控制使用。

二、常用氟喹諾酮類藥物的特點第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日

莫西沙星

對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強的抗菌活性，強于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應發(fā)生率相對較低，近年亦有嚴重不良反應（女性及老年人發(fā)生心衰）的報道。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日加替沙星

對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強于莫西沙星。可產生血糖紊亂和心臟毒性，已退出美國市場。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日加雷沙星

對金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；對耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；對肺炎支原體、人型支原體、砂眼衣原體、肺炎衣原體、解脲支原體的抗菌活性強于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。廣泛用于社區(qū)獲得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上顎竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染等。不良反應少。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日

磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成的廣譜抑菌藥；分子中含有苯環(huán)、對位氨基和磺酰胺基。

【分類】

1.腸道易吸收類磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（SMZ）。

2.腸道難吸收類柳氮磺吡啶（SASP）。

3.外用類磺胺醋酰鈉（SA-Na）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）。第二節(jié)磺胺類藥物第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日【抗菌譜】

1.對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌有良

好的抗菌活性。

2.對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢

子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。

3.對支原體、立克次體和螺旋體無效，

甚至可促進立克次體生長。

4.磺胺嘧啶銀尚對銅綠假單胞菌有效。第二節(jié)磺胺類藥物第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日【作用機制】

磺胺藥的化學結構與PABA(對氨苯甲酸)相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質的合成，抑制細菌的生長繁殖。

第二節(jié)磺胺類藥物第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日第二節(jié)磺胺類藥物第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日【體內過程】

腸道易吸收類藥物體內分布廣泛，血漿蛋白結合率為25%～95%?；前匪幹饕诟闻K代謝為無活性的乙?；铮部膳c葡糖醛酸結合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結合物三種形式排泄。

第二節(jié)磺胺類藥物第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日【體內過程】

磺胺藥及其乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬?。

腸道難吸收類藥物必須在腸腔內水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。第二節(jié)磺胺類藥物第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日【臨床應用】

1.流行性腦脊髓膜炎

SD血漿蛋白結合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃度可達血藥濃度的80%；首選磺胺嘧啶或磺胺甲惡唑預防流行性腦脊髓膜炎；國內也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。

第二節(jié)磺胺類藥物第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日【臨床應用】

2.泌尿道、消化道、呼吸道選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。

3.潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、類風濕性關節(jié)炎選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。第二節(jié)磺胺類藥物第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日【臨床應用】

4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）抗菌作用不受膿液PABA影響，促進創(chuàng)面干燥、結痂及愈合。

5.沙眼、角膜炎和結膜炎

磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強，適于眼科感染性疾患。第二節(jié)磺胺類藥物第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日【不良反應】

1.泌尿系統(tǒng)損害

產生結晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用

SD或SMZ時，適當增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周，定期檢查尿液。

第二節(jié)磺胺類藥物第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日【不良反應】

2.過敏反應

局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴重時可致死。本類藥有交叉過敏反應，有過敏史者禁用。

第二節(jié)磺胺類藥物第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日3.血液系統(tǒng)反應

長期用藥可抑制骨髓造血功能，導致白細胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。

4.神經系統(tǒng)反應

少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。

第二節(jié)磺胺類藥物第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日

5.其他

口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應?？芍赂螕p害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。

第二節(jié)磺胺類藥物第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日甲氧芐啶與復方新諾明

甲氧芐啶（TMP）是細菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強數(shù)十倍。細菌對TMP極易產生抗藥，故不單獨用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥第三十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日甲氧芐啶與復方新諾明

復方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學參數(shù)相近；合用后通過雙重阻斷機制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴大，耐藥菌減少。

第三節(jié)其他合成類抗菌藥第三十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日復方新諾臨床用途

●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿

道感染；

●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起

的上呼吸道感染或支氣管炎；

●霍亂弧菌引起的霍亂；肉芽腫莢膜桿菌引起的腹股溝肉芽腫；

●傷