第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、ACE抑制劑卡托普利*二、AngⅡ拮抗劑氯沙坦第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素源Ａngiotensinogen血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血管緊張素ⅠＡng.Ⅰ453個氨基酸無活性的１０肽活性的８肽第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙龔?qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍0.1ppm(千萬分子一)仍有收縮血管作用第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang.Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化間接血壓上升緩激肽血管擴(kuò)張緩激肽降解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日卡托普利第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid

脯氨酸第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳(S，S)第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)認(rèn)識腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個方法：1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個化合物只有極少數(shù)有抑制作用第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日巰基的作用推斷該酶有Zn２＋用對Zn2＋親和力更大的基團(tuán)取代羧基巰基烷?；彼釋CE的抑制活性又增大1000倍第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-CaptoprilD-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日Captopril的結(jié)構(gòu)剖析第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日Captopril的合成第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日Captopril與ACE相互作用

第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日Captopril的構(gòu)效關(guān)系第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基成單乙酯，稱Enalapril,為前藥引入第二個羧基后，影響口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)前藥在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強(qiáng)有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無蓄積毒性第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日浙江華海藥業(yè)（臺州）“普利專家”，是國際市場授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽(yù)。第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日氯沙坦第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-沙拉新

開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-先導(dǎo)化合物第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體作用很弱有較好的選擇性第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.第四十頁，共四十三頁，2022年，8月28日作用第一個上市的AngⅡ拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用第四十一頁