生物化學(xué) 第八章核苷酸代謝

第八章核苷酸代謝TheMetabolismofNucleotides

12023/2/18食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶第一節(jié)核苷酸的生物學(xué)功能

Section1BiologicFunctionsofNucleotides一、核酸與核苷酸均可被分解為更小分子22023/2/18二、核苷酸具有多種生理、生化功能核苷酸參與核酸的組成核苷酸衍生物是許多生物合成過(guò)程中的活潑中間物質(zhì)參與能量代謝并且是最直接的供能物質(zhì)組成輔酶腺嘌呤核苷酸是很多輔酶的組成成分GTP參與核酸的特殊結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)變成四氫生物蝶呤核苷酸和核苷以介質(zhì)形式參與生理功能調(diào)節(jié)cAMP、cGMP和GTP參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核苷酸參與酶活性的快速調(diào)節(jié)32023/2/18GTP衍生物N2,N2,N7-三甲基鳥(niǎo)嘌呤核苷N2,N2,N7-trimethyl-guanosinetetrahydrobiopterin42023/2/18NAD+

輔酶IPNADP輔酶II52023/2/18FAD黃素腺嘌呤二核苷酸62023/2/18第二節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝Section2AnabolismandCatabolismofPurineNucleotides72023/2/18嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPIMP82023/2/18一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸。從頭合成途徑(denovosynthesis)補(bǔ)救合成途徑(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。92023/2/18102023/2/18定義：嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

合成部位：肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成denovosynthesispathway112023/2/18嘌呤堿合成的元素來(lái)源甲?；惶紗挝惶於彼峒柞；惶紗挝籆O2甘氨酸谷氨酰胺（酰胺基）122023/2/18嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPIMP甲酰基一碳單位天冬氨酸甲?；惶紗挝籆O2甘氨酸谷氨酰胺（酰胺基）天冬氨酸Gln132023/2/18過(guò)程IMP的合成第一階段第一階段生成5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸（PRPP）。第二個(gè)階段生成IMP

2.AMP和GMP的生成IMP142023/2/18denovosynthesis1、2ATPAMPGlnGluR-5’-P：5－磷酸核糖PRPP：5磷酸核糖1焦磷酸PRA：5－磷酸核糖胺IMP3－11PRPP合成酶酰胺轉(zhuǎn)移酶152023/2/181.IMP的從頭合成過(guò)程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶162023/2/18目錄172023/2/18IMP生成總反應(yīng)過(guò)程目錄182023/2/18IMP的從頭合成denovosynthesisIMPR-5-PPRPPPRAPRPPKGPRTATPAMP谷氨酰胺-δ氨基谷氨酸N10-甲酰FH4天冬氨酸-α氨基CO2谷氨酰胺-δ氨基N10-甲酰FH4甘氨酸31112192023/2/18①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目錄202023/2/18?

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成1、3、5、6、8步需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)212023/2/18AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶腺苷酸激酶

adenylatekinase腺苷激酶adenosinekinaseAK222023/2/184、從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)232023/2/184.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)

242023/2/18252023/2/18利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的兩種補(bǔ)救合成途徑定義262023/2/181、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)2、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)3、腺苷激酶(adenosinekinase,AK)參與補(bǔ)救合成的酶272023/2/18腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi補(bǔ)救合成過(guò)程salvagepathway腺嘌呤核苷AK腺苷激酶ATPADPAMP1.2.282023/2/18補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑以磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)為主。292023/2/18二、體內(nèi)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3302023/2/18三、不同種類生物嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物不同（一）靈長(zhǎng)類及爬行類動(dòng)物將嘌呤核苷酸分解成尿酸IMP312023/2/18尿酸、次黃嘌呤Hypoxanthine次黃嘌呤UAAllopurinol別嘌呤醇Xanthine黃嘌呤322023/2/18嘌呤核苷酸的分解代謝332023/2/18342023/2/18（二）尿酸在其他動(dòng)物體內(nèi)能繼續(xù)分解尿囊素酶allantoinase尿酸uricacid尿囊素allantoin尿囊酸allantoate尿囊酸酶allantoicase乙醛酸glyoxylate尿素urea尿素酶urease尿酸氧化酶urateoxidase靈長(zhǎng)類、鳥(niǎo)類、爬行類、昆蟲(chóng)除靈長(zhǎng)類外的大多數(shù)哺乳類硬骨魚類兩棲類軟骨魚類海洋無(wú)脊椎動(dòng)物352023/2/18第三節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Section3AnabolismandCatabolismofPyrimidineNucleotides362023/2/18從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝372023/2/18（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位382023/2/18嘧啶合成的元素來(lái)源甲酰基一碳單位天冬氨酸甲?；惶紗挝籆O2甘氨酸谷氨酰胺（酰胺基）392023/2/18CPDHOAOACPS123456ATCaseDHOADOPRT402023/2/18合成過(guò)程尿嘧啶核苷酸的從頭合成第一階段是二氫乳清酸（DHOA）的生成第二階段是乳清酸的合成。第三階段是UMP的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸412023/2/18嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)谷氨酰胺δ氨基天冬氨酸CO2GlnN5-N10-CH2-FH4422023/2/18432023/2/182.胞嘧啶核苷酸CTP的合成以及dTMP的生成442023/2/183.從頭合成的調(diào)節(jié)452023/2/18（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP胞嘧啶核苷尿苷激酶UMP+ADPCMP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADPU、T、OA462023/2/18二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶472023/2/18二、嘧啶核苷酸分解時(shí)堿基可以徹底分解β－脲基丙酸胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝482023/2/18胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生492023/2/18胸腺嘧啶二氫尿嘧啶脫氫酶dihydrouracildehydrogenase二氫胸腺嘧啶二氫嘧啶酶β-脲基異丁酸β-脲基丙酸酶β-氨基異丁酸α-酮戊二酸谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶甲基丙二酸單?；肴╃牾］o酶A胸腺嘧啶的分解代謝502023/2/18第四節(jié)體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)換

Section4TheconversionofNucleotidesinvivo一、脫氧核糖核苷酸來(lái)自核糖核苷二磷酸的還原反應(yīng)（一）4種NDP（A、G、C及U）經(jīng)還原反應(yīng)生成4種相應(yīng)的dNDP512023/2/18（二）還原過(guò)程需硫氧化還原蛋白脫氧核苷二磷酸的合成過(guò)程522023/2/18（）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）532023/2/18二、核苷二、三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化

（一）NMP經(jīng)特異的核苷一磷酸激酶催化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)NDP（二）核苷二磷酸激酶催化核苷NDP、NTP之間及dNDP、dNTP之間相互轉(zhuǎn)化542023/2/18Summaryofpurinebiosynthesis

IMP552023/2/18Summaryofpyrimidinebiosynthesis

UMP562023/2/18572023/2/18Biosynthesis:PurinevsPyrimidineSynthesizedonPRPPRegulatedbyGTP/ATPGeneratesIMPRequiresEnergySynthesizedthenaddedtoPRPPRegulatedbyUTPGeneratesUMP/CMPRequiresEnergyPurinePyrimidineBothareverycomplicatedmulti-stepprocesswhichyourkindlyteacherdoesnotexpectyoutoknowindetail582023/2/18第五節(jié)核苷酸代謝的臨床生化問(wèn)題

Section5Clinicalbiochemistryfornucleotidemetabolism一、核苷酸代謝障礙可引起疾?。ㄒ唬┖塑账岽x疾病主要與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)1.HGPRT缺陷引起Lesch–Nyhan綜合癥592023/2/18602023/2/18Lesch-NyhanSyndromeAbsenceofHGPRTaseX-linked(GeneonX)OccursprimarilyinmalesCharacterizedby:IncreaseduricacidSpasticityNeurologicaldefectsAggressivebehaviorSelf-mutilation612023/2/182．痛風(fēng)癥可能是一種多基因病該病發(fā)病有家族遺傳傾向，大部分病人的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所至，只有10%的患者是尿酸生成過(guò)多。ExcessUricAcidCausesGoutPrimarygout(hyperuricemia)InbornerrorsofmetabolismthatleadtooverproductionofUricAcidOveractivedenovosynthesispathwayLeadstodepositsofUricAcidinthejointsCausesacutearthriticjointinflammationOffalfoodssuchasliver,kidneys,tripe,sweetbreadsandtongueAvoid:XanthineUricAcidXanthineOxidaseAllopurinolX622023/2/18痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇632023/2/183．腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷腺苷脫氨酶（ADA）642023/2/18

Regulationofribonucleotidereductase652023/2/18ImmunodeficiencyDiseasesAssociatedwithPurineDegradationDefectinadenosinedeaminaseRemovesaminefromadenosineSCID-severecombinedimmunodeficiency“BubbleBoy”DiseaseDefectinbothB-cellsandT-cells(DiseaseofLymphocytes)Patientsextremelysusceptibletoinfection-hencetheBubbleLymphocyte662023/2/18TherapiesforSCIDCanbediagnosedininfantsthroughasimplebloodtest(whitecellcount)BonemarrowtransplantforinfantsFamilialdonorContinuedadministrationofadenosinedeaminase(ADA-PEG)Genetherapy-repairdefectivegeneinT-cellsorbloodstemcells672023/2/184．腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷可導(dǎo)致腎結(jié)石5．黃嘌呤氧化酶缺陷引起黃嘌呤尿（二）嘧啶核苷酸代謝有關(guān)的疾病較少682023/2/18二、抗代謝物作用機(jī)理主要是阻斷核苷酸合成（一）抗代謝物是一些堿基、核苷和核苷酸類似物核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和葉酸的類似物。它們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制方式干擾、阻斷核苷酸合成代謝，或以假亂真摻入核酸，從而阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。這些核苷酸代謝類似物不僅是研究生化代謝途徑的工具，也是治療某些疾病的有效藥物。692023/2/188-氮雜鳥(niǎo)嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG谷氨酰胺氮雜乙酰絲氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸glutamineazaserine，ASEdiazonorleucine，DAL人工合成的抗代謝物702023/2/185-fluorouracil，5-FUarabinosylcytosine，ara-ccyclo-cytidine，cyclo-cAminopterin，APMethotrexate,MTX人工合成的抗代謝物712023/2/18（二）抗代謝物在治療腫瘤時(shí)也作用于正常細(xì)胞

（三）抗代謝物的作用機(jī)制不同

1．6-巰基嘌呤競(jìng)爭(zhēng)性抑制HGPRT活性2．5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合酶3．氮雜乙酰絲氨酸是氨基酸類似物，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制核苷酸的合成。4．氨蝶呤是葉酸類似物，它能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸。5．阿糖胞苷是核苷類似物它能抑制CDP還原成dCDP，從而影響DNA的合成。

722023/2/18甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6