抗NMDAR腦炎演示文稿

抗NMDAR腦炎演示文稿第一頁(yè)，共四十五頁(yè)。NMDAR概述NMDA受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用。而且對(duì)神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用，是學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中一類至關(guān)重要的受體。第二頁(yè)，共四十五頁(yè)。NMDAR結(jié)構(gòu)功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個(gè)NR2亞單位與NR1共同形成四聚體（或五聚體）NR1是構(gòu)成離子通道的基本亞單位；NR2是調(diào)節(jié)亞單位，不同NR2組成的NMDA受體表現(xiàn)出不同的腦內(nèi)分布與生理學(xué)特性第三頁(yè)，共四十五頁(yè)。NMDAreceptorsubunits:functionandpharmacology.Neuroscience,7（1）:39–47第四頁(yè)，共四十五頁(yè)。NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神經(jīng)元膜表面，表達(dá)在邊緣系統(tǒng)，不同腦區(qū)的表達(dá)水平由高到低依次為：海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦、腦干、小腦；2、NMDAR過(guò)表達(dá)介導(dǎo)神經(jīng)元死亡和慢性退行性改變.相反低表達(dá)會(huì)影響精神區(qū)的發(fā)育NMDAreceptorsubunits:functionandpharmacology.Neurosci,2009，7（1）:39–47第五頁(yè)，共四十五頁(yè)。Figure1PossiblesitesofimmunecellentryintotheCNS.Tcellsandmonocytesmaygainaccesstothebrainbycrossingthroughthefenestratedbloodvesselsofthechoroidplexus,acrosstheependymallayerandintotheCSF(1);throughtheperivascularorVirchow-Robinspace,wherethemeningealbloodvesselsbranchintothesubarachnoidspace(2);anddirectlyintotheCNSparenchymathroughpostcapillaryvenules(3).Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem.NatNeurosci.2012;15:1096–101第六頁(yè)，共四十五頁(yè)。外周免疫細(xì)胞與CNS免疫的交通NatureNeuroscience

15,

1096–1101

(2012)(1)跨過(guò)與脈絡(luò)叢穿通的室管膜下層；（2）血管周間隙（腦膜血管分支與蛛網(wǎng)膜下腔；(3）

通過(guò)毛細(xì)血管靜脈直接進(jìn)入CNS組織Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem。NatNeurosci.2012;15:1096–101第七頁(yè)，共四十五頁(yè)。病因2007年Dalamau在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體，并首次命名了抗NMDAR抗體腦炎該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NRl亞基，通過(guò)免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生的炎癥第八頁(yè)，共四十五頁(yè)。病因：腫瘤相關(guān)與免疫觸發(fā)58%的病人可能有潛在的腫瘤最常見(jiàn)的為女性卵巢畸胎瘤另報(bào)道有小細(xì)胞肺癌、睪丸畸胎瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等兒童腫瘤發(fā)生率相對(duì)較低（<18歲31%，<14歲9%有卵巢畸胎瘤）無(wú)腫瘤患兒的免疫觸發(fā)機(jī)制目前依然未知---有遺傳易感性，病毒感染后介導(dǎo)的免疫反應(yīng)？AntiNMDARencephalitisinchildrenandadolescents.AnnNeurol2009;66:11–18.第九頁(yè)，共四十五頁(yè)。發(fā)病機(jī)制：CNS內(nèi)產(chǎn)生抗體？抗NMDAR抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，能選擇性、可逆性減少突觸后膜表面NMDAR密度與抗體滴度呈正相關(guān)；能選擇性地降低NMDAR的突觸電流，與NMDAR偶聯(lián)且導(dǎo)致NMDAR的封閉及內(nèi)化。第十頁(yè)，共四十五頁(yè)。TheLancetNeurology,

2011,11（1）：63-74綠色NMDA受體藍(lán)色AMPA受體抗NMDAR抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)類似于NMDAR拮抗劑（PCP）引起的反應(yīng)第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。發(fā)病機(jī)制：外周生產(chǎn)抗體？腫瘤組織表達(dá)NMDARs，免疫耐受機(jī)制被破壞，抗體或B細(xì)胞通過(guò)受損的BBB進(jìn)入CNS受損的BBB是始發(fā)因素卵巢組織表達(dá)NMDAR的亞單位，或許能解釋部分無(wú)腫瘤女性患者的病因第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。發(fā)病機(jī)制Anti-NMDARautoimmuneencephalitis

BrainandDevelopment.第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。病理生理TheLancetNeurology,

2011,11（1）：63-74第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂1.NMDAR減少GABA能神經(jīng)元失活（富含此受體）胞外谷氨酸水平增高額紋狀體綜合征（精神病、緊張癥、緘默、木僵、失張力）及腦干中心模式的產(chǎn)生（口咽部、四肢的不自主及刻板動(dòng)作）2.影響腦橋延髓呼吸中樞網(wǎng)絡(luò)低通氣3.影響多巴能、腎上腺素能及膽堿能系統(tǒng)，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)表現(xiàn)第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀早期出現(xiàn)精神改變或驚厥發(fā)作繼之表現(xiàn)為語(yǔ)言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：精神癥狀在成人，大多患者最初出現(xiàn)精神癥狀，如焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為怪異及妄想等；兒童就診多因一些非精神癥狀，如語(yǔ)言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異常或癲癇發(fā)作等；對(duì)于外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對(duì)于疼痛刺激無(wú)反應(yīng)；煩躁與焦慮狀態(tài)交替第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)障礙尤以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為流口水、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉等動(dòng)作；同時(shí)可伴有復(fù)雜性或刻板性動(dòng)作：雙手劃船樣動(dòng)作、彈鋼琴樣動(dòng)作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動(dòng)作等第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：語(yǔ)言障礙主要表現(xiàn)為進(jìn)行性語(yǔ)言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少(常伴有動(dòng)作效仿減少)到后來(lái)的緘默患者常常被認(rèn)為是失語(yǔ)，卻不符合任何一種類型的失語(yǔ)綜合征第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：驚厥在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：睡眠障礙在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠一覺(jué)醒周期紊亂，夜間徹夜不眠睡眠的好轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn)；恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過(guò)度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)：自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙成人多見(jiàn)，可表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩等；唾液分泌過(guò)多、發(fā)熱、尿失禁在兒童中常見(jiàn)，發(fā)熱有時(shí)出現(xiàn)在前驅(qū)期，可貫穿病程；通氣障礙，兒童相對(duì)較少見(jiàn)第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。20例<19歲患兒首發(fā)癥狀及1月內(nèi)癥狀總結(jié)。白色

區(qū)，>12歲，灰色區(qū)≤12歲。

A，首發(fā)癥狀：行為異常表現(xiàn)為激越與攻擊性（4）、精神異常、妄想與幻覺(jué)（3），非特意性行為異常（3）、焦慮（2）、刻板行為及強(qiáng)迫癥（1）及違拗癥（1）；B：1月內(nèi)癥狀：所有患兒均有行為異常、運(yùn)動(dòng)異常及語(yǔ)言受損。

JPediatr.2013April;162(4):850–856.第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床分期前驅(qū)期：平均5d，類感冒癥狀；癲癇發(fā)作期：常以驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)就診無(wú)反應(yīng)期：語(yǔ)言減少運(yùn)動(dòng)過(guò)多期：口面部不自主運(yùn)動(dòng)，可表現(xiàn)出肌張力增高、肌張力不全、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等恢復(fù)期：逐級(jí)化，與癥狀出現(xiàn)順序相反第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。輔助檢查：影像學(xué)無(wú)特異性大多兒童患者頭顱MRI檢查無(wú)明顯異常部分患者可有T2像或FLAIR像以下區(qū)域的異常高信號(hào)：海馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干，極少數(shù)發(fā)生于脊髓第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。7歲，女性抗NMDAR腦炎患兒，T2flair及DWI序列左顳區(qū)高信號(hào)MiyaKetal.Anti-NMDARautoimmuneencephalitis.BrainDev(2013)第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。單皰腦炎1月后患抗NMDAR腦炎.島蓋、顳葉和基底節(jié)區(qū)T2/FLAIR高信號(hào)（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未見(jiàn)明顯改變(,E–H).

JPediatr.2013April;162(4):850–856.第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。輔助檢查：腦電圖多數(shù)患者存在腦電圖異常，背景表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時(shí)伴有癇樣放電；約1／3的患者可表現(xiàn)為特異性的δ刷第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。腦電圖特點(diǎn)extremedeltabrush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。23，女，抗NMDAR腦炎，癇性發(fā)作、昏迷第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)。EDB的特點(diǎn)Deltaactivityat1-3Hzwithsuperimposedburstsofrhythmic20-30HzbetafrequencyactivityridingoneachdeltawaveDelta-betacomplexs第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。腦電圖”EDB”的意義1.Waveformsseeninprematureinfants2.Asscioatedwithamoreprolongedhostipilization3.RankScalesscoreshowedatrendtowardsworsescoresinpatients4.associatedwithamoreprolongedillness第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。輔助檢查：腦脊液CSF提示非特異性炎癥反應(yīng)，如中度的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，蛋白輕度升高或正常，60％的患者伴有特異性的腦脊液蛋白寡克隆帶陽(yáng)性。血清和腦脊液中均可檢測(cè)到該抗體，當(dāng)重癥腦炎患者血和腦脊液中NMDAR抗體明顯升高時(shí)應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎。第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。腦脊液及血清抗體陽(yáng)性的意義在一些長(zhǎng)病程或者癥狀持續(xù)患者可出現(xiàn)血清抗體陰性而腦脊液抗體滴度升高直至癥狀好轉(zhuǎn)；同時(shí)部分病情恢復(fù)患者，可伴有血清抗體陽(yáng)性但腦脊液抗體陰性；提示腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。其他輔助檢查尋找腫瘤相關(guān)依據(jù)：

腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，Hu-Yo-Ri全套副腫瘤抗體，CEA,AFP,β-HCG、NSE、尿VMA定性等，

影像學(xué)排查：胸部CT、腹部增強(qiáng)CT、盆腔B超等與其他類型腦炎鑒別依據(jù)：病原學(xué)、ENA普、甲狀腺抗體與其他代謝障礙鑒別依據(jù)：乳酸、血、尿代謝篩查第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。診斷Clinicalmanifestations:asyndromewithmultistagesymptomdevelopment：Psychiatricsymptoms、Movementdisorder、Speechdisturbance、Seizures、Autonomicdysfunctionandhypoventilation、Insomnia；DefinitivediagnosisisestablishedbydemonstratingantibodiestotheNR1subunitoftheNMDARinserumorcerebrospinalfluid(CSF)ofthepatients.第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。鑒別診斷第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。鑒別診斷第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。病毒性腦炎急性病程，常有發(fā)熱，精神、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言異常相對(duì)少見(jiàn)精神?。ㄐ鲁霈F(xiàn)）以精神異常為首發(fā)癥狀，未考慮到此病時(shí)，常被誤診藥物出現(xiàn)木僵、張力失調(diào)、口咽部運(yùn)動(dòng)時(shí)常被認(rèn)為與多巴胺代謝通路受損相關(guān)，常被考慮與藥物濫用（氯胺酮、苯環(huán)利定（NMDAR拮抗劑））、中毒等相關(guān)NMS（精神病藥物惡性綜合征）意識(shí)改變、木僵、發(fā)熱及植物神經(jīng)功能紊亂提示NMS，尤其此病早期應(yīng)用精神安定類藥物停藥后有時(shí)會(huì)表現(xiàn)更明顯。但張力失調(diào)及緊張癥存在提示抗NMDAR腦炎邊緣葉腦炎無(wú)張力失調(diào)及中樞性通氣障礙。MRI及EEG提示病變局限在顳葉遲發(fā)性孤獨(dú)癥表現(xiàn)為認(rèn)知倒退、語(yǔ)言功能缺失及孤獨(dú)癥樣行為。預(yù)后差，對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)。