mRNA疫苗發(fā)展優(yōu)勢(shì)、應(yīng)用領(lǐng)域及mRNA 疫苗國(guó)內(nèi)外格局發(fā)展分析報(bào)告

mRNA疫苗發(fā)展優(yōu)勢(shì)、應(yīng)用領(lǐng)域及mRNA疫苗國(guó)內(nèi)外格局發(fā)展分析

mRNA又稱為信使RNA，在遺傳過(guò)程中充當(dāng)DNA與蛋白質(zhì)之間的橋梁。顧名思義，mRNA疫苗就是以病原體的抗原蛋白對(duì)應(yīng)的mRNA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的疫苗產(chǎn)品。

mRNA疫苗的發(fā)現(xiàn)始于20世紀(jì)90年代，美國(guó)科學(xué)家JonWolff團(tuán)隊(duì)將體外合成的mRNA經(jīng)肌肉注射至小鼠骨骼肌內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)有特定表達(dá)的蛋白生成，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。之后，mRNA相關(guān)診療方式開始研究應(yīng)用。起初，mRNA因其高免疫原性、低穩(wěn)定性和生產(chǎn)制備的局限性受到限制。mRNA疫苗技術(shù)的優(yōu)勢(shì)疫苗優(yōu)點(diǎn)傳統(tǒng)的滅活和減毒疫苗優(yōu)點(diǎn)是免疫力持久、產(chǎn)量相對(duì)較高，但研發(fā)速度慢、篩選難度高，針對(duì)新型傳染病抗原體存在未知的不良反應(yīng)以及高風(fēng)險(xiǎn)。重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種）是將可以表達(dá)病毒表面抗原的基因序列通過(guò)基因工程方式轉(zhuǎn)入原核生物等表達(dá)系統(tǒng)中，在其表達(dá)抗原蛋白后進(jìn)行提取純化進(jìn)而用于接種。優(yōu)點(diǎn)在于生產(chǎn)工藝非常成熟，安全性和穩(wěn)定性都很好；缺點(diǎn)是免疫原性相對(duì)較弱、需要添加佐劑，且生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜。重組蛋白疫苗是目前最為常用的疫苗開發(fā)技術(shù)，多個(gè)疫苗大品種是采用這個(gè)技術(shù)路線進(jìn)行開發(fā)。病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗）利用非致病性微生物搭載編碼抗原蛋白的基因序列，直接遞送至人體內(nèi)，利用人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原并引起機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。病毒載體疫苗具有相關(guān)的突發(fā)傳染病疫苗的成功經(jīng)驗(yàn)，目前的代表性品種是埃博拉病毒疫苗。核酸疫苗（括包括DNA

疫苗、mRNA）將編碼抗原蛋白的基因序列與相關(guān)載體組合，直接遞送至人體內(nèi)，利用人體細(xì)胞生產(chǎn)病毒抗原蛋白并引起機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。DNA疫苗和mRNA疫苗在遞送方式相對(duì)簡(jiǎn)單，且不會(huì)因?yàn)檩d體而引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。但目前尚無(wú)用于人體的疫苗產(chǎn)品獲批上市，因此對(duì)于該類疫苗的認(rèn)知尚不夠充分。數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

一、mRNA疫苗主要應(yīng)用領(lǐng)域

1、抗腫瘤mRNA疫苗

抗腫瘤mRNA胞疫苗根據(jù)作用機(jī)理一般分為兩類，基于樹突狀細(xì)胞（DC）的給藥的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。（1）DC疫苗：通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄后的mRNA轉(zhuǎn)染至DC后，在細(xì)胞質(zhì)中翻譯形成抗原，和DC細(xì)胞作用激活DC細(xì)胞。將已激活的DC細(xì)胞注入人體，激發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)應(yīng)答，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關(guān)抗原的mRNA皮下注射入患者體內(nèi)，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體，抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。

目前臨床上抗腫瘤mRNA疫苗主要有ModernaTherapeutics、BioNTechSE及CureVacAG三家企業(yè)在研，其中Moderna的針對(duì)實(shí)體瘤的mRNA-4157與BioNTech的針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的BNT122進(jìn)展最快，均已開展臨床Ⅱ期試驗(yàn)。

2、傳染病mRNA疫苗

針對(duì)傳染性病原體開發(fā)預(yù)防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個(gè)病毒株的基礎(chǔ)之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預(yù)防上起到了重要作用，但是面對(duì)急性暴發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，難以滿足控制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開發(fā)平臺(tái)，而mRNA疫苗就是破局的一個(gè)潛在方案。mRNA疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細(xì)胞中表達(dá)產(chǎn)生特定抗原，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，從而達(dá)到預(yù)防傳染性疾病的目的。

目前開發(fā)的傳染病mRNA疫苗主要針對(duì)流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中進(jìn)度最快的為Moderna針對(duì)巨細(xì)胞病毒的mRNA-1647，處于臨床Ⅱ期。此外，針對(duì)2019年新冠病毒也開發(fā)了相關(guān)疫苗。

3、針對(duì)罕見病的罕見病的mRNA疫苗

除腫瘤和傳染性病外，mRNA疫苗同樣應(yīng)用于罕見病治療領(lǐng)域，如Moderna公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的mRNA-3704和治療丙酸血癥（propionicacidemia，PA）的mRNA-3927等。

發(fā)布的《2020-2026年中國(guó)MRNA疫苗與治療產(chǎn)業(yè)運(yùn)營(yíng)現(xiàn)狀及發(fā)展前景分析報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：mRNA-3927項(xiàng)目：丙酸血癥是一種罕見的遺傳性代謝紊亂，由線粒體酶丙酰輔酶A羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈現(xiàn)包括肌肉張力弱、喂養(yǎng)不良、嘔吐以及更嚴(yán)重的心臟異常，癲癇和昏迷等癥狀。重癥患者唯一有效的治療方法是肝臟移植。由于PCC酶的復(fù)雜性需要線粒體定位，目前還沒有批準(zhǔn)可治療丙酸血癥的根治性療法。mRNA-3927通過(guò)編碼線粒體酶丙酰輔酶A羧化酶的α和β亞基，經(jīng)由脂質(zhì)納米顆粒遞送進(jìn)患者體內(nèi)，嘗試使機(jī)體恢復(fù)PCC酶表達(dá)功能。該產(chǎn)品計(jì)劃在美國(guó)和歐洲啟動(dòng)一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

二、mRNA疫苗國(guó)內(nèi)外格局

1、Moderna

Moderna公司創(chuàng)立于2010年，創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)來(lái)自哈佛，被稱為mRNA藥物開發(fā)的先行者。公司專注于mRNA藥物研發(fā)，涵蓋傳染病，腫瘤，心血管疾病和罕見遺傳疾病等領(lǐng)域。自2014年開啟第一個(gè)項(xiàng)目以來(lái)，Moderna和默克、阿斯利康、Vertex等戰(zhàn)略合作伙伴推進(jìn)24項(xiàng)研發(fā)項(xiàng)目，其中12項(xiàng)已進(jìn)入臨床研究，進(jìn)度最快的為針對(duì)實(shí)體瘤的治療性腫瘤疫苗mRNA-4157與針對(duì)巨細(xì)胞病毒的預(yù)防性疫苗mRNA-1647，處于臨床Ⅱ期。

目前針對(duì)新型冠狀病毒的目前針對(duì)新型冠狀病毒的mRNA疫苗研發(fā)進(jìn)度最快的便是Moderna公公司開發(fā)的司開發(fā)的mRNA-1273，針對(duì)新型冠狀病毒表面刺突蛋白（針對(duì)新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S蛋白）蛋白）。3月月11日獲批進(jìn)入日獲批進(jìn)入臨床Ⅰ期（NCT04283461）。此臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估3種劑量的mRNA-1273疫苗接種對(duì)健康成人的安全性和免疫原性，以28天的時(shí)間間隔接種兩次。參考目前公布的臨床試驗(yàn)方案，預(yù)計(jì)有望在2020年6月完成全部受試者接種，2021年6月完成整體臨床試驗(yàn)。

2、斯微（上海）生物科技有限公司

斯微生物2016年5月在上海成立，是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA藥物研發(fā)創(chuàng)新型企業(yè)，專注于利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)多聚物納米載體技術(shù)平臺(tái)（LPP/mRNA?）進(jìn)行創(chuàng)新mRNA藥物的研究和開發(fā)，治療領(lǐng)域包括癌癥、傳染病、蛋白缺陷類疾病和遺傳病等治療領(lǐng)域。2020年2月5日，君實(shí)生物公告出資1000萬(wàn)元參與斯微生物的A+輪融資并獲得其2.86%的股權(quán)。

公司與同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)合作，快速推動(dòng)新型冠狀病毒mRNA疫苗研發(fā)，目前處在臨床前研發(fā)中。斯微生物研發(fā)管線數(shù)據(jù)來(lái)源