肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否實(shí)現(xiàn)

肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否實(shí)現(xiàn)第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日

縮略詞

ADV:阿德福韋酯

TDF:富馬酸替諾福韋二吡呋酯ECM:細(xì)胞外基質(zhì)

HSC:肝星狀細(xì)胞TIMP:基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

CPA:膠原面積百分比第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日目錄肝纖維化怎么形成的抗肝纖維化的治療抗病毒治療有機(jī)會逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日肝臟纖維化

纖維化是肝臟對各種慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，其生化本質(zhì)是由于合成增加和（或）降解減少所導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積肝臟纖維化絕大部分由慢性肝臟疾病引起，病因主要包括病毒、酒精、自身免疫及代謝性肝病。肝臟反復(fù)損傷和修復(fù)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的代謝平衡更傾向于沉積。細(xì)胞外基質(zhì)的持續(xù)沉積最終導(dǎo)致部分患者發(fā)生肝硬化及相關(guān)臨床結(jié)局。肝硬化是組織學(xué)的形態(tài)定義，表現(xiàn)為異常的肝臟結(jié)構(gòu)，包括纖維條索包圍的再生結(jié)節(jié)。姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版)

EllieEL,MannDA.Clinicalevidencefortheregressionofliverfibrosis.Journalofhepatology,2012;56:1171-80.第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日肝臟纖維化形成機(jī)制

肝星狀細(xì)胞(HSC)在慢性肝病纖維化形成發(fā)展中起主要作用，HSC被激活為肌成纖維細(xì)胞，大量增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白從而形成纖維化瘢痕肌成纖維細(xì)胞其他來源：匯管區(qū)成纖維細(xì)胞、骨髓源性纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.起始階段擴(kuò)展階段形成階段功能受損階段第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日

肝臟纖維化降解關(guān)鍵事件肌成纖維細(xì)胞減少和ECM降解去除肝損因素，則隨之出現(xiàn)肝臟纖維化清除階段VirginiaHG,ScottL.F.Pathogenesisofliverfibrosis.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2011;6:425-56.第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日纖維化：一個動態(tài)的、可逆的過程基質(zhì)去除標(biāo)記-Ⅳ型前膠原C肽-IV型前膠原N肽（7-S膠原蛋白）-基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)沉積標(biāo)記-Ⅰ型前膠原C末端肽-Ⅲ型前膠原N末端肽-TIMP-TGF-β-IV型膠原TAsselah,IBie`che,ASabbagh,etal.GeneexpressionandhepatitisCvirusinfection.Gut2009;58:846–58.TA04F1F4第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日目錄肝纖維化怎么形成的

抗肝纖維化的治療抗病毒治療有機(jī)會逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日

抗纖維化治療進(jìn)展及其它抗纖藥物實(shí)驗(yàn)室中有一系列抗纖維化藥物作用靶點(diǎn)，但目前均未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化ArianeM,SophieL.Cellularmechanismsoftissuefibrosis.5.novelinsightsintoliverfibrosis.AmJPhysiolCellPhysiol,2013;305:C789-99.第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日目前阻止肝臟纖維化最有效的方法是病因治療，治療或抑制引發(fā)肝臟損傷的基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致肝臟纖維化、甚至肝硬化的逆轉(zhuǎn)抗HBV或HCV治療（病毒性肝病）戒酒（酒精性肝?。┓叛煼ǎㄑ。?qū)銅（Wilson?。┩Ｋ帲ㄋ幬镄愿尾。└淖兩罘绞胶蜏p重（治療NASH肝硬化）免疫調(diào)節(jié)治療（自免肝）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版)

去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化病因研究觀察時間（兩次活檢間隔時間）治療方案病例數(shù)纖維化結(jié)果CHCPoynard等18-21月IFN-based肝硬化153例49%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)自免肝Czaja等62+/-12月皮質(zhì)激素+/-免疫抑制劑87例，其中14例肝硬化53%Ishak纖維化評分下降1-6分；4例肝硬化患者出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝Chi-MingTai等1年肥胖外科手術(shù)18例61.1%纖維化改善原發(fā)性膽汁性肝硬化Kaplan等3.5年熊去氧膽酸、秋水仙堿、甲氨蝶呤序貫91例METAVIR評分均值自3降至2.ThierryP,JohnM,MichaelM,etal.ImpactofPegylatedInterferonAlfa-2bandRibavirinonLiverFibrosisinPatientsWithChronicHepatitisC.GASTROENTEROLOGY,2002;122:1303-13.20AlbertJC,HerschelAC.Decreasedfibrosisduringcorticosteroidtherapyofautoimmunehepatitis.JHepatol,2004;40:646-52.TaiCM,HuangCK,HwangJC,etal.ImprovementofnonalcoholicfattyliverdiseaseafterbariatricsurgeryinmorbidlyobeseChinesepatients.ObesSurg.2012Jul;22(7):1016-21.MarshallMK,AlanB,RobinR,etal.Methotrexateinpatientswithprimarybiliarycirrhosiswhorespondincompletelytotreatmentwithursodeoxycholicacid.DigDisSci,2010;55:3207-17.第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日目錄肝纖維化怎么形成的

抗肝纖維化的治療

抗病毒治療有機(jī)會逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日

常用核苷（酸）類似物組織學(xué)療效匯總慢性乙肝長期核苷（酸）類似物治療中纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)研究核苷（酸）類似物HBeAg狀態(tài)有組織學(xué)結(jié)果患者人數(shù)/入組人數(shù)療程（年）纖維化評分下降的患者數(shù)量（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者人數(shù)（%）Dienstag等(2003)拉米夫定陽性63/267312/19例（63%）基線橋接纖維化8/11

（73%）Rizzetto等(2005)拉米夫定陰性48/7638/18例（44%）基線橋接纖維化3/6

（50%）Hadziyannis等(2006)阿德福韋酯陰性46/1254-529/46（63%）3/4

（75%）Chang等(2010)恩替卡韋陽性和陰性57/679550/57（88%）4/10

（40%）Marcellin等(2012)替諾福韋陽性和陰性348/6415176/348（51%）71/96

（74%）AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.以上數(shù)據(jù)來自非頭對頭研究第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日AnnaLok在2013年NatureReviewsGastroenterology&Hepatology上發(fā)表了對替諾福韋酯

5年肝硬化逆轉(zhuǎn)研究的評論，稱

“……這項(xiàng)研究是迄今為止同時擁有基線和核苷（酸）類似物治療3-5年后肝活檢結(jié)果，且慢性乙肝病例數(shù)最大的研究……所有組織學(xué)標(biāo)本由同一位病理學(xué)家閱片，而他對于活檢的時間并不知情，從而減少潛在偏倚……由于具有大樣本配對的肝活檢病例數(shù)，其逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的結(jié)果是確切的……”AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日TDF300mg(HBeAg-

250例HBeAg+176例)ADV10mg(HBeAg-125例HBeAg+

90例)開放標(biāo)簽TDF300mg每日一次肝活檢時間8543012研究時限（年）主要研究終點(diǎn)：48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學(xué)改善的患者比例組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評分下降≥2分且肝纖維化未加重阻止肝纖維化：Ishak評分降低≥1分PatrickM,E.JennyH,MariaB,etal.TenofovirDisoproxilFumarateversusAdefovirDipivoxilforChronicHepatitisB.NEnglJMed,2008;359:2442-55.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

cirrhosis

during

treatment

with

tenofovirdisoproxilfumarate

for

chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.FTC/TDF在中國并未被批準(zhǔn)用于治療慢乙肝患者

CHB患者2:1隨機(jī)分組TDF治療慢乙肝初治患者—102、103研究第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日641例患者接受隨機(jī)治療634例患者提供了基線肝臟活檢數(shù)據(jù)615例(96%)完成了48周的雙盲研究585例(91%)進(jìn)入開放標(biāo)簽期489例（76%）完成了第5年的開放標(biāo)簽期研究348例（54%）有第5年（第240周）的活檢標(biāo)本48周的雙盲治療期間，26例（4%）患者終止治療，未接受肝臟活檢9例失訪7例由于安全性、耐受性或有效性原因7例撤回同意書3例違反研究方案30例（5%）沒有進(jìn)入開放標(biāo)簽期（10例有活檢標(biāo)本）

4例拒絕參加延伸期研究

3例失訪

2例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換

21例撤回同意書96例(15%)在第5年前終止研究25例失訪15例由于安全性、耐受性或有效性原因10例由于研究者的決定4例違反研究方案8例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換33例撤回同意書1例因申辦方終止研究141例（22%）完成了第5年的研究，但沒有肝臟活檢治療5年組織學(xué)評估人群分析PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

cirrhosis

during

treatment

with

tenofovirdisoproxilfumarate

for

chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日348例在基線和5年均接受肝活檢96例在基線時為肝硬化(Ishak評分≥5)252例在基線時無肝硬化(Ishak評分≤4)基線治療5年71例（74%）無肝硬化25例肝硬化240例（95%）改善或未加重12例肝纖維化加重9例Ishak評分升高1分3例肝硬化替諾福韋酯治療基線有或無肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化

替諾福韋酯治療5年組織學(xué)改善情況PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

cirrhosis

during

treatment

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日Ishak評分≤2的患者:基線為39%，5年時上升至63%Ishak評分≥4的患者:基線為38%，5年時下降至12%肝硬化患者(Ishak評分≥5):基線為28%，5年時降至8%*進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿基線1年5年*N=348Ishak評分患者百分比（%）38%39%12%63%替諾福韋酯治療5年—纖維化分期明顯改善PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

cirrhosis

during

treatment

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日基線Ishak評分較高的患者仍能

獲得組織學(xué)改善

87%的患者獲得了組織學(xué)改善51%纖維化程度減輕（P<0.0001）基線Ishak評分大于2分的患者中有超過91%出現(xiàn)組織學(xué)改善252例基線無肝硬化的患者中有3例進(jìn)展為肝硬化（P<0.0001）無組織學(xué)改善組織學(xué)改善基線Ishak纖維化評分患者比例（%）N=348組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評分減少≥2分，且沒有纖維化的加重.纖維化程度減輕：Ishak評分下

降≥1分PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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cirrhosis

during

treatment

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tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日有配對肝穿刺標(biāo)本的患者中28%(96/348)基線肝組織學(xué)顯示肝硬化96例基線肝硬化患者（Ishak評分5~6）中，74%（71/96）肝硬化逆轉(zhuǎn)；58%（56/96）的患者Ishak評分減少3分以上基線肝硬化患者240周Ishak纖維化評分的變化N=96N=24N=14N=41N=15N=1N=1Ishak纖維化評分變化基線肝硬化的患者TDF治療5年74%肝硬化逆轉(zhuǎn)PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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cirrhosis

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treatment

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日替諾福韋治療5年

慢乙肝患者肝組織形態(tài)學(xué)定量評估(CPA)為了更精確的、定量的檢測肝纖維化的動態(tài)變化，對102、103研究，344例患者在基線、48周、240周的肝組織活檢進(jìn)行天狼星紅染色以檢測膠原面積百分比（CPA，collagenproportionatearea）1。已有研究表明，CPA和組織學(xué)分期、肝靜脈壓力梯度、肝硬度具有明顯的相關(guān)性2。尤其重要的是，CPA可以預(yù)測部分肝硬化患者臨床結(jié)局3。1.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.2.CalvarusoV,BurroughsAK,StandishR,etal.Computer?assistedimageanalysisoflivercollagen:RelationshiptoIshakscoringandhepaticvenouspressuregradient.Hepatology2009;49:1236?44.3.TsochatzisE,BrunoS,IsgroG,etal.Collagenproportionateareaissuperiortootherhistologicalmethodsforsub-classifyingcirrhosisanddeterminingprognosis.JHepatol.2014May;60(5):948-54.第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日CPA的變化基線、48周、240周進(jìn)入評估的合格樣本分別為121、113和126張。結(jié)果：慢乙肝患者肝組織CPA隨治療明顯減少。替諾福韋治療5年慢乙肝患者肝組織CPA減少1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

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during

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tenofovirdisoproxilfumarate

for

chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.膠原面積百分比(%)第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日替諾福韋酯治療5年基線肝硬化患者CPA減少結(jié)果：肝硬化患者中平均CPA從基線的7.78%下降至240周的4.07%(p<0.0001)平均CPA下降率：肝硬化逆轉(zhuǎn)患者vs持續(xù)肝硬化患者為42%VS

17%結(jié)論：TDF治療5年，持續(xù)肝硬化和肝硬化逆轉(zhuǎn)患者CPA均減少。提示隨著TDF治療時間延長，持續(xù)肝硬化患者可能也有機(jī)會獲得肝硬化逆轉(zhuǎn)?；€肝硬化的96例患者，對比71例肝硬化逆轉(zhuǎn)和25例持續(xù)肝硬化患者的CPA變化肝硬化患者CPA變化持續(xù)肝硬化患者肝硬化逆轉(zhuǎn)患者1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日88例在基線和5年均接受肝活檢22例在基線時為肝硬化(Ishak評分≥5)66例在基線時無肝硬化(Ishak評分≤4)基線治療5年19例(86%)無肝硬化3例肝硬化62例(94%)改善或未加重4例肝纖維化加重替諾福韋酯治療基線有或無肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況亞裔患者組織學(xué)數(shù)據(jù)

102&103研究NaokyCT.ViralSuppressionandCirrhosisRegressionwithTenofovirDisoproxilFumarateinAsianswithChronicHepatitisB.DigDisSci,2014;9:1-9.第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日在亞裔患者中的組織學(xué)應(yīng)答

和非亞裔