先天性腎上腺增生

先天性腎上腺增生癥CongenitalAdrenalHyperplasia(CAH)

類固醇激素合成過程膽固醇孕烯醇酮孕酮去氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮醛固酮17羥-孕烯醇酮17羥-孕酮11-去氧皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇脫氫表雄酮雄烯二酮

雌酮睪酮

雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,20Lyase

17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19CYP1913333445522221-羥化酶缺陷癥

(21-HydroxylaseDeficiency,21OHD)

病理生理膽固醇孕烯醇酮孕酮去氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮醛固酮17羥-孕烯醇酮

17羥-孕酮11-去氧皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇脫氫表雄酮雄烯二酮

雌酮

睪酮

雌二醇CYP11A3-HSDCYP21ACYP11B2CYP11B2CYP17ACYP17ACYP21ACYP11B217,20Lyase

17,20Lyase3-HSD3-HSD17-HSD317-HSD1CYP19CYP19失鹽ACTH腎上腺增生女性男性化男性性早熟

失鹽型單純男性化型非經(jīng)典型

臨床表現(xiàn)CAH（n）157SW（n）16（10.2%）SV（n）121（77.1%）NC（n）20（12.7%）瑞金醫(yī)院資料病例1女性，20歲，原發(fā)性閉經(jīng)。出生時性別模糊，曾按男孩撫養(yǎng)。10歲前快速生長、之后生長停滯。青春期聲音變粗、毛發(fā)增多。體查：血壓110/70mmHg,身高150cm，上唇有少許胡須，喉結(jié)可見，乳房TannerI期，陰毛TannerV期，男性分布，陰蒂長2cm。實驗室檢查：血LH1.5mU/L,FSH4.6mU/L，E235.6ng/L(12.0-48.0),T4.5g/L(0.1-0.96)17OHP86.8g/L(0.6-3.3),DHEAS380.5(19-63g/L)ACTH450.5ng/L(12-78),F6.5g/L(7-22)CT:雙腎上腺增生臨床特點ItemsPatientsNumber157F/M(Ratio)5:1Age（yrs）22.8±3.6Height（cm)156.3±2.7BMI（kg/m2）21.5±0.7原發(fā)性閉經(jīng)137Tanner分期B1P4-5陰蒂肥大139血清激素

ItemsPatients(n=157)ReferencerangeFSH(IU/L)5.426±2.913.2-10LH(IU/L)3.55±3.611.2-12.5E2(ng/L)34.31±24.6112.0-48.0P(ug/L)17.16±13.010.27-3.9T(ug/L)5.81±5.070.1-0.9617OHP(ug/L)95.1±32.80.6-3.3DHEAS(ug/dl)302.3±202.419-63ACTH(ng/L)454.2±539.912-78Cotisol(8am,ug/L)118.2±50.070-220

診斷臨床特點:失鹽、男性化、閉經(jīng)實驗室：CAH,17-OHP，2-4ng/ml

NCCAH:

ACTH興奮試驗17-OHP>10ng/ml骨齡、腎上腺CT目的：身高、男性化、月經(jīng)、生育、睪丸殘余瘤成人CAH

NCCAH:通常無需治療；有高雄激素表現(xiàn)和不孕患者，可以接受糖皮質(zhì)激素治療。

治療糖皮質(zhì)激素劑量(mg/d)次數(shù)/天氫考15-252-3強的松5-7.52地塞米松0.25-0.51氟氫考的松0.05-0.21療效觀察ItemsFemalePatients隨訪人數(shù)（n）57例隨訪時間3月～5.8年DEX維持劑量0.375±0.234mg色素沉著改變94%多毛癥狀改善75%規(guī)律月經(jīng)89.4%（51/57）出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)時間6～9月生育17.5%（10/57）非經(jīng)典型-臨床特征女性，59歲。發(fā)現(xiàn)血壓升高三年。13歲月經(jīng)初潮，周期規(guī)律，量中等，50歲絕經(jīng)。已婚，0-0-0-0；未避孕但無懷孕生育史，原因不明。有一妹妹58歲，自訴因“輸卵管堵塞”致不孕。體格檢查：血壓：170/80mmHg，體重:72kg，身高:167cm，BMI25.8，腰圍87cm,臀圍94cm。腎上腺CT提示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生；左腎上腺占位，髓樣脂肪瘤可能實驗室檢查促黃體生成素(LH)：23.10(絕經(jīng)后1.1-92.5mIU/ml)促卵泡成熟素(FSH)：32.10(絕經(jīng)后2.6-150.5mIU/ml)雌二醇(E2)：25.66(絕經(jīng)后＜18-110pg/ml)睪酮(T)：1.06↑（0.1-0.8ng/ml）硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)：257.2(19-63

ug/dl）17-羥孕酮(17-OHP)47.60↑（絕經(jīng)后0.23-1.36ng/ml）雄烯二酮（AD）9.87↑（0.14-3.1ng/ml）甘油三酯:3.8mM空腹血糖:6.9mM臨床特征-病例2女性，17歲。體毛增多8年，加重5年，月經(jīng)紊亂1年半。10歲以前身高較同齡人高，但10歲以后不再長。10歲月經(jīng)初潮，規(guī)律。7歲出現(xiàn)陰毛，以后體毛逐漸濃密，以面部，四肢為著。16歲始出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，周期多超過40天。體格檢查：體重57kg，身高:163cm，BMI：21.2，血壓105/70mmHg。下肢體毛較為濃密。陰蒂無肥大。B超：卵巢右側(cè)見無回聲區(qū)5枚，直徑5mm；左側(cè)無回聲區(qū)3枚，直徑8－11mm。實驗室檢查促黃體生成素(LH)：2.04(卵泡期2.6-26.5mIU/ml)促卵泡成熟素(FSH)：4.31(卵泡期3.4-21.6mIU/ml)雌二醇(E2)：23↓(卵泡期35-169pg/ml)睪酮(T)：1.71↑（0.1-0.8ng/ml）硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)：287(19-63g/dl)17-羥孕酮(17-OHP)34.91↑（0.23-1.36ng/ml）雄烯二酮（AD）13.03↑（0.14-3.1ng/ml）ACTH96.6(12－78ng/L)血F16.6(7-22μg/dl)PatientAlleleAAlleleB1Promoter3variantsR357W2Promoter15variantsQ319*21OHD基因突變檢測ACTH興奮前后17OHP水平21羥化酶活性JCEM2006ACTH興奮試驗結(jié)果HR-PCOS(n=21)NR-PCOS(n=80)Control(n=30)F0(ug/l)15.93±5.9615.95±8.1017.87±5.68F60(ug/l)39.53±7.6437.82±11.3737.28±5.66⊿F(ug/l)23.60±6.9721.87±7.3319.41±5.6317OHP0(ug/l)1.71±0.75a,c1.20±0.49c1.10±0.29a17OHP60(ug/l)6.10±1.01a,c3.43±0.89c3.54±0.87a⊿17OHP(ug/l)4.39±1.02a,c2.22±0.85c2.47±0.89aDHEAS0(ug/dl)367.87±180.16a,c297.73±127.95c251.55±85.66aDHEAS60(ug/dl)416.86±217.07a,c331.56±146.13c255.18±91.83a⊿DHEAS(ug/dl)49.00±111.1132.88±77.393.63±51.37AD0(ug/l)2.25±0.78a2.18±0.84b1.60±0.41a,bAD60(ug/l)3.32±1.17a3.09±1.08b2.57±0.65a,b⊿AD(ug/l)1.06±0.730.93±0.630.97±0.44-535C>T與17OHP60的關(guān)系C(%)T(%)OR(95%CI)plowerandmiddle17OHP60142(92.21)12(7.79)3.69(1.69-8.06)0.0007higher17OHP6061(76.25)19(23.75)-535位點存在等位基因T發(fā)生17OHP高反應(yīng)性的相對危險度比該位點不存在等位基因T者高3.6倍JCEM2010,95(9):4133–4160建議使用氫化考的松,不使用長效糖皮質(zhì)激素新生兒和嬰兒鹽皮質(zhì)激素對生長抑制強的松為氫考的15倍，地米的70-80倍

生長期治療糖皮質(zhì)激素劑量/天次數(shù)/天氫考10-15mg/m23氟氫考的松0.05-0.2mg/d1-2氯化鈉1-2g/d

新生兒篩查建議開展新生兒篩查發(fā)病率：1/10,000-20,000新生兒方法：一級篩查：RIA或ELISA，血清17OHP，紙片法

二級篩查：LC-MS，CYP21A2基因突變檢測

ACTH興奮試驗（金標(biāo)準(zhǔn)）陽性率：一級篩查1/100，二級篩查陽性即隨訪。不建議作為常規(guī)治療使用目的：預(yù)防女性外生殖器畸形使用方法：地塞米松，妊娠6-8周即開始使用（外生殖器開始發(fā)育時間）遺傳規(guī)律：常染色體隱性遺傳，故下一代發(fā)病率為1/4,

女嬰則為1/8。預(yù)防效率僅為1/8副作用：新生兒缺陷（唇裂）OR1.7(1.1-2.6),1-8周內(nèi)使用OR7.3出生前治療建議應(yīng)激情況（體溫>38.5、全麻手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、胃腸

炎脫水），增加糖皮質(zhì)激素用量。非經(jīng)典型常無需增加。外生殖器手術(shù)與應(yīng)激情況下藥物使用建議有嚴(yán)重外生殖器畸形（陰唇融合、陰蒂肥大）的患者在一歲以內(nèi)接受外生殖器手術(shù)矯形。年齡起始?xì)淇紕┝?mg)嬰兒、學(xué)前兒童25學(xué)齡兒童50成人100成人終身高與雄激素和糖皮質(zhì)激素均有關(guān)，采用四聯(lián)治療，可以極大提高終身高。小劑量糖皮質(zhì)激素（氫考8mg/m2），抗雄激素（Flutamide），芳香化酶抑制劑（來曲唑），鹽皮質(zhì)激素（9-氟氫考的松）。2年RCT研究顯示，生長速率降低、線性生長曲線接近正常。GH/GnRHa聯(lián)合治療，結(jié)合GCs，預(yù)測身高-1SD，治療4年，身高+1.1SD。

雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)切除：治療失敗與不育患者。試驗性治療男性：生育幾乎沒有影響，睪丸腎上腺殘余瘤有部分影響女性：明顯影響，生育率約30%；NCCAH

50%，

CAH

25%，失鹽型5%妊娠期間維持過去劑量，使用氫化考的松或強的松，不議使用地塞米松。

因妊娠期，17OHP顯著增高，GCs劑量調(diào)整不能依據(jù)

17OHP，可用睪酮。妊娠糖尿病20%，生育46XY,DSD(男性假兩性畸形)

雄激素合成障礙先天性腎上腺增生（17OHD，3HSD，StAR）