蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能受體

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能受體第一頁，共八十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)分子識(shí)別第二節(jié)離子通道偶聯(lián)型受體第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)型受體第四節(jié)酶偶聯(lián)型受體第五節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體第二頁，共八十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)分子識(shí)別

細(xì)胞通訊中，由信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞送出的信號(hào)分子必須被靶細(xì)胞接收才能觸發(fā)靶細(xì)胞的應(yīng)答，接收信息的分子稱為受體（receptor），信號(hào)分子則被稱為配體（ligand）。第三頁，共八十二頁，2022年，8月28日分子識(shí)別的基礎(chǔ)分子識(shí)別是生命活動(dòng)中最為重要的反應(yīng)之一，各種生物大分子通過氫鍵、離子鍵等相互結(jié)合，不同大分子之間的三維結(jié)構(gòu)特異性的相互識(shí)別，導(dǎo)致了生物體中各種生命反應(yīng)的發(fā)生。第四頁，共八十二頁，2022年，8月28日■受體存在的部位信號(hào)分子識(shí)別并結(jié)合的受體通常位于細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)，所以有兩類受體：●表面受體（surfacereceptor）于細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體（surfacereceptor）●細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）。表面受體主要是同大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用，傳遞信息。而細(xì)胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號(hào)分子作用。第五頁，共八十二頁，2022年，8月28日細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)受體第六頁，共八十二頁，2022年，8月28日■根據(jù)表面受體進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式，將表面受體分為三種類型：離子通道偶聯(lián)受體（ion-channellinkedreceptor）G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteinlinkedreceptor）酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor）

第七頁，共八十二頁，2022年，8月28日■根據(jù)表面受體與質(zhì)膜的結(jié)合方式，則可分為單次跨膜、7次跨膜和多亞單位跨膜受體第八頁，共八十二頁，2022年，8月28日細(xì)胞內(nèi)受體：通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，在沒有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。第九頁，共八十二頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素受體激活細(xì)胞內(nèi)受體在接受脂溶性的信號(hào)分子并與之結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物后就成為轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子，作用于特異的基因調(diào)控序列，啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)（a）類固醇激素通過擴(kuò)散穿過細(xì)胞質(zhì)膜；（b）激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；（c）抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；（d）被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核；（e）與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；（f）促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。第十頁，共八十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)離子通道偶聯(lián)型受體具有離子通道作用的細(xì)胞質(zhì)膜受體稱為離子通道受體，這種受體見于可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。離子通道偶聯(lián)型受體又可分為陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體（圖4、5），以及陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體第十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)模型第十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象第十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日神經(jīng)肌肉接點(diǎn)處的離子通道型受體第十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日γ－氨基丁酸（GABA）受體結(jié)構(gòu)第十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日離子通道偶聯(lián)受體與信號(hào)傳導(dǎo)①動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時(shí)性的去極化；②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲(chǔ)存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞；⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位。第十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)型受體第十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日1.G蛋白三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）簡稱G蛋白，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，總相對分子質(zhì)量在100kDa左右。α和γ亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的ATP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)第十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日效應(yīng)物G蛋白作用腺苷酸環(huán)化酶GsGi激活酶活性抑制酶活性K+離子通道Gi打開離子通道磷脂酶CGp激活酶活性cGMP磷酸二脂酶Gt激活酶活性某些G蛋白的功能第十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日2.小G蛋白

小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20～30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，在多種細(xì)胞反應(yīng)中具有開關(guān)作用。小G蛋白的共同特點(diǎn)是：當(dāng)結(jié)合了GTP時(shí)即成為活化形式，這時(shí)可作用于下游分子使之活化，而當(dāng)GTP水解成為GDP時(shí)（自身為GTP酶）則回復(fù)到非活化狀態(tài)。第二十頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白循環(huán)(Gproteincycle)G蛋白能夠以兩種不同的狀態(tài)結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上：一種是靜息狀態(tài)，即三體狀態(tài)；另一種是活性狀態(tài)。G蛋白由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，爾后又恢復(fù)到非活性狀態(tài)的過程稱為G蛋白循環(huán)。G蛋白的這種活性轉(zhuǎn)變與三種蛋白相關(guān)聯(lián)：GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs);鳥苷交換因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs);鳥苷解離抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)

第二十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日第二十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白分子開關(guān)第二十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日3.G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白（圖11），每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個(gè)α螺旋的跨膜區(qū)。信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域部分結(jié)合，并引起受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域部分激活相鄰的G-蛋白；通過與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)。第二十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的組成：膜結(jié)合機(jī)器第二十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日G-蛋白偶聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白

第二十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特點(diǎn)系統(tǒng)由三個(gè)部分組成，即7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶)產(chǎn)生第二信使第二十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯(lián)型受體包括：多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體（如β-腎上腺素受體、胰高血糖素受體、促甲狀腺素受體、后葉加壓素受體、促黃體生長素受體、促卵泡激素受體等）在味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素的受體，亦屬G蛋白偶聯(lián)型受體，如視紫紅質(zhì)(脊椎動(dòng)物眼中的光激活光受體蛋白)，以及脊椎動(dòng)物鼻中的嗅覺受體。第二十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道（打開）第二十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日

視覺感受器中的G蛋白第三十頁，共八十二頁，2022年，8月28日4.G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物腺苷酸環(huán)化酶（Adenylylcyclase,AC）磷脂酶C（PLC-β）由G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路主要包括：cAMP信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路第三十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白和cAMP在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用第三十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP第三十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP信號(hào)受體第三十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP激活蛋白激酶A第三十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日可被PKA磷酸化的某些底物肌鈣蛋白Ⅰ磷酸化酶激酶肌糖原合成酶激素敏感性脂酶丙酮酸激酶乙酰膽堿受體δ肝酪氨酸羥化酶S6核糖體蛋白磷酸化酶激酶α蛋白磷酸酶抑制劑-1磷酸化酶激酶β肌球蛋白輕鏈激酶乙酰CoA羧化酶果糖-1，6-二磷酸酶磷酸果糖激酶CREB(cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子磷酸酶-1蛋白

第三十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日抑制劑-1的磷酸化和去磷酸化在激素應(yīng)答中的作用第三十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP途徑的信號(hào)解除方式通過cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase，PDE)將cAMP的環(huán)破壞，形成5‘-AMP(圖22)。通過抑制型的信號(hào)作用于Ri，然后通過Gi起作用。第三十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5'-AMP第三十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日肝細(xì)胞對胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答第四十頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP信號(hào)受體的組分

①激活型激素受體（Rs）或抑制型激素受體（Ri）；②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；③腺苷酸環(huán)化酶（Adenylylcyclase）；④蛋白激酶A（PKA）；⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）。第四十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日在某些細(xì)胞中，G蛋白不僅可激活其效應(yīng)物酶的活性（又稱向上調(diào)節(jié)，upregulation），也可抑制其活性（向下調(diào)節(jié)，downregulation），因此，G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)有激活型和抑制型兩種不同的系統(tǒng)第四十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日Gs調(diào)節(jié)模型第四十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日霍亂弧菌(Vibriocholerae)感染人體后，產(chǎn)生一種毒素：霍亂毒素(choleratoxin，一種毒蛋白)，具有催化作用，可將NAD+上的ADP-核糖基團(tuán)轉(zhuǎn)移到Gsα亞基上(圖17)，使G蛋白核糖化(ADP-ribosylation)，這樣抑制了α亞基的GTPase活性，從而抑制了GTP的水解，使Gs一直處于激活狀態(tài)。其結(jié)果使腺苷酸環(huán)化酶處于永久活性狀態(tài)，cAMP的形成失去控制，引起Na+和水分泌到腸腔導(dǎo)致嚴(yán)重腹泄。這是典型的激活型G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)。第四十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日G蛋白的核糖化第四十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日cAMP信號(hào)與糖原降解第四十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日Gi調(diào)節(jié)模型第四十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日百日咳毒素使Gi蛋白α亞基進(jìn)行ADP核糖化，阻止了Gi蛋白α亞基上的GDP被GTP取代，使其失去對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，其結(jié)果也是使cAMP的濃度增加。由于百日咳是經(jīng)呼吸道感染的，被感染的細(xì)胞與呼吸系統(tǒng)相關(guān)，這些細(xì)胞中cAMP濃度的提高，促使大量的體液分泌進(jìn)入肺，引起嚴(yán)重的咳嗽。第四十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日雙信使系統(tǒng)在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)（圖30），這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（doublemessengersystem）。第四十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日磷脂酶C-β催化PIP2水解生成DAG和IP3第五十頁，共八十二頁，2022年，8月28日IP3和DG的作用第五十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日PKC途徑第五十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑第五十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日胞質(zhì)溶膠中IP3的命運(yùn)第五十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日Ca2+信號(hào)的消除第五十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日處于靜息狀態(tài)的磷脂肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第五十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日肝細(xì)胞中兩個(gè)第二信使的協(xié)同作用，促進(jìn)糖原分解并抑制糖原合成第五十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日某些激活磷脂酶C的信號(hào)分子信號(hào)分子靶細(xì)胞反應(yīng)腎上腺素肝細(xì)胞(α1受體)糖原裂解加壓素肝細(xì)胞糖原裂解PDGF成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖乙酰膽堿平滑肌(毒蠅堿性受體)收縮凝血酶血小板凝結(jié)第五十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日Ca2+

與鈣調(diào)蛋白

由IP3動(dòng)員釋放到細(xì)胞內(nèi)的Ca2+

除了參與蛋白激酶C的激活以外，在細(xì)胞的生命活動(dòng)中還有許多重要作用。一個(gè)鈣調(diào)蛋白可以結(jié)合4個(gè)Ca2+。Ca2+同鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物(calcium-calmodulincomplex)，就會(huì)引起鈣調(diào)蛋白構(gòu)型的變化，增強(qiáng)了鈣調(diào)蛋白與許多效應(yīng)物結(jié)合的親和力。第五十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日

細(xì)胞中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)第六十頁，共八十二頁，2022年，8月28日CaM-蛋白激酶的激活第六十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日Ca2+在植物葉保衛(wèi)細(xì)胞關(guān)閉中的第二信使作用第六十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日第四節(jié)酶偶聯(lián)型受體酶偶聯(lián)型受體（enzymelinkedreceptor）分為兩大類型，其一是本身具有激酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。第六十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日酶偶聯(lián)型受體共同點(diǎn)①通常為單次跨膜蛋白，如胰島素和胰島素樣的生長因子－1(IGF-I)的受體，有a和b兩種亞基，組成四聚體型受體，其中b亞基具有酪氨酸激酶活性；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第六十四頁，共八十二頁，2022年，8月28日已知的酶偶聯(lián)型受體①受體酪氨酸激酶、②酪氨酸激酶連接的受體、③受體酪氨酸磷脂酶、④受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體第六十五頁，共八十二頁，2022年，8月28日1.受體酪氨酸激酶第六十六頁，共八十二頁，2022年，8月28日受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化第六十七頁，共八十二頁，2022年，8月28日RAS信號(hào)途徑受體酪氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第六十八頁，共八十二頁，2022年，8月28日

酪氨酸磷酸化的IRS在激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用第六十九頁，共八十二頁，2022年，8月28日蛋白激酶B的活化第七十頁，共八十二頁，2022年，8月28日表皮生長因子受體EGF受體及Ras的激活第七十一頁，共八十二頁，2022年，8月28日2.受體絲氨酸/蘇氨酸激酶

受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（receptorserine/threoninekinases）是單次跨膜蛋白受體，在胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。主要配體是轉(zhuǎn)化生長因子-βs（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs）家族成員，包括TGF-β1~TGF-β5，這些成員具有類似結(jié)構(gòu)與功能，對細(xì)胞具有多方面的效應(yīng)。依細(xì)胞類型不同，可能抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號(hào)等。第七十二頁，共八十二頁，2022年，8月28日3.受體酪氨酸磷酯酶

受體酪氨酸磷酯酶（receptortyrosinephosphatases）為單次跨膜蛋白受體，受體胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配體與受體結(jié)合激發(fā)該酶活性，使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細(xì)胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。第七十三頁，共八十二頁，2022年，8月28日4.受體鳥苷酸環(huán)化酶

受體鳥苷酸環(huán)化酶（receptorguanylatecyclase）也是單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。這種酶聯(lián)受體的特點(diǎn)是：受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶，其細(xì)胞外部分有同信號(hào)分子結(jié)合的位點(diǎn),細(xì)胞內(nèi)部分有一