2022年MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)細(xì)分研究報(bào)告 -頭豹

報(bào)告提供的任何內(nèi)容(包括但不限于數(shù)據(jù)報(bào)告提供的任何內(nèi)容(包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等)均系頭豹研究院獨(dú)有的高度機(jī)密性文件(在報(bào)告中另行標(biāo)明出處者除外)。未經(jīng)頭豹研究院事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復(fù)制約定的行為發(fā)生，頭豹研究院保留采取法律措施，追究相關(guān)人員責(zé)任”的商號(hào)、商標(biāo)，頭豹研究院無任何前述名稱之外的其他分支機(jī)構(gòu)，也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表頭豹研究院開展商業(yè)活動(dòng)。摘要010203為了降低實(shí)體瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)門檻目前主要存在兩大技術(shù)路線以敏度程MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)推動(dòng)腫瘤診療技術(shù)的迭代——、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估、治療干預(yù)決策等u名詞解釋u血液腫瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液腫瘤復(fù)發(fā)檢測(cè)發(fā)展歷程技術(shù)對(duì)比uMRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在實(shí)體瘤中的進(jìn)展u實(shí)體瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)案例介紹u方法論u法律聲明--------------------------------------------------------名詞解釋體內(nèi)可能還存在少量腫瘤細(xì)胞，名詞解釋u其一定的科學(xué)性。u流式細(xì)胞術(shù)：流式細(xì)胞技術(shù)(flowcytometry，F(xiàn)CM)是利用流式細(xì)胞儀進(jìn)行的一種單細(xì)胞定量分析和分選技術(shù)。流式細(xì)胞術(shù)工作原理是在細(xì)胞分子水平上通過單克隆抗體對(duì)單個(gè)細(xì)胞或其他生物粒子進(jìn)行多參數(shù)、快速的定量分析。它可以高速分析上萬個(gè)細(xì)胞，并能同時(shí)從一個(gè)細(xì)胞中測(cè)得多個(gè)參數(shù)，具有速度快、精度高、準(zhǔn)確性好的優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)代最先進(jìn)的細(xì)胞定量分析技術(shù)之一。u融合基因RT-PCR法：PCR的特異性擴(kuò)增腫瘤相關(guān)的融合基因。因表達(dá)譜分析、染色體計(jì)數(shù)、表觀遺傳學(xué)變化檢測(cè)及分子分析。u腫瘤標(biāo)志物panel：Panel是高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)發(fā)展起來的一個(gè)詞語，主要指同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因、多個(gè)位點(diǎn)。多個(gè)基因可以是一個(gè)捕獲富集后進(jìn)行高通量測(cè)序。方法(方法檢測(cè)限MDL)和儀器(儀器檢測(cè)限IDL)靈敏度體現(xiàn)的重要指標(biāo)之一。uVAF值：VAF的全稱是VariantAlleleFrequency(變異等位基因頻率)或VariantAlleleFraction(變異等位基因分?jǐn)?shù))。簡(jiǎn)單來說就是在基temutantallelereadsreads5 口MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的目的是在治療期間或之后，或當(dāng)患者處于緩解期時(shí)，對(duì)存在于受試者體內(nèi)的低水平惡性細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)口隨著技術(shù)的迭代，高精準(zhǔn)度、高通量的NGS技術(shù)已經(jīng)可以用來對(duì)眾多腫瘤標(biāo)志物panel進(jìn)行高通量檢、靈敏度上均有優(yōu)勢(shì)6①患者5年生存率上升至40.5%②近十年患者癌癥發(fā)病率每年增幅約3.9％③近十年患者癌癥死亡率每年增幅約2.5%中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)晚期癌癥患者五年生存率較低的原因，大多并非手術(shù)或治療不成功，①患者5年生存率上升至40.5%②近十年患者癌癥發(fā)病率每年增幅約3.9％③近十年患者癌癥死亡率每年增幅約2.5%中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)晚期癌癥患者五年生存率較低的原因，大多并非手術(shù)或治療不成功，而是在于它存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，殘留在體內(nèi)的原因特點(diǎn)形態(tài)學(xué)評(píng)估局限性檢測(cè)手段過度治療癌癥復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)意義影像學(xué)流式細(xì)胞術(shù)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)檢測(cè)微小殘留病灶微小殘留病灶(MRD，MinimalResidualDisease)是指癌癥治療后殘留在患者體內(nèi)的少量癌細(xì)胞。當(dāng)腫瘤患者在經(jīng)歷治療之后，體內(nèi)可能還存在少量腫瘤細(xì)胞，沒有任何體征或癥狀，也無法通過傳統(tǒng)的手段檢測(cè)到。殘余的癌細(xì)胞的數(shù)量可能非常少，以至于它們不會(huì)引起任何體征或癥狀，而且通常甚至無法通過傳統(tǒng)方法檢測(cè)到，然而這部分細(xì)胞是癌癥復(fù)發(fā)的重要隱患。?預(yù)測(cè)治療結(jié)果及對(duì)病人進(jìn)行分層?指導(dǎo)治療決策，根據(jù)疾病危險(xiǎn)程度采用不同強(qiáng)度的治療方案?確定骨髓或干細(xì)胞移植的最佳時(shí)間來源：頭豹研究院7異常MRD免疫表型的最常用方法，可以在一萬個(gè)健康的細(xì)胞中檢測(cè)到一個(gè)癌癥細(xì)胞。局限性：PCR技術(shù)只能檢測(cè)已知的序列突變，不能對(duì)未知的基因重組進(jìn)行細(xì)胞數(shù)量和來源的檢測(cè)和定量?？贛RD在血液系統(tǒng)腫瘤的應(yīng)用主要集中在急性髓系白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤三種類型上。腫瘤病人治療后體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞數(shù)量很少，且沒有臨床癥狀，所以不易察覺，但腫瘤的復(fù)發(fā)也往往源于此，因此識(shí)別出遠(yuǎn)低于細(xì)胞形態(tài)學(xué)CR閾值的殘留病變，是提高風(fēng)險(xiǎn)分類與預(yù)后的關(guān)鍵要素。MRD是在分子水平上對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，需要有更加準(zhǔn)確和靈敏的方法獲知治療的效果和復(fù)發(fā)可能性。多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù) 檢測(cè)原理：多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù) 檢測(cè)原理：運(yùn)用不同熒光標(biāo)記的多種抗體組合對(duì)造血細(xì)胞表面的表達(dá)狀況進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的系列來源、分化程度、表型異常與否進(jìn)行分析判斷。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 一種多基因異常的疾病，PCR技術(shù)對(duì)少量特定DNA或路徑融合基因RT-PCR法使其更容易檢測(cè)和計(jì)數(shù)。特點(diǎn)一種多基因異常的疾病，PCR技術(shù)對(duì)少量特定DNA或路徑融合基因RT-PCR法使其更容易檢測(cè)和計(jì)數(shù)。特點(diǎn)并非所有患者都存在基因重排，適用人群有限適用人群占比較高但是檢測(cè)操作難度較高多多個(gè)指南推薦可使用NGS進(jìn)行MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ü2017/2018版《NCCN急性淋巴細(xì)胞白血病臨床實(shí)踐指南》ü2017版《NCCN多發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)踐指南》ü2016年版《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》ü2017年版《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》8血液腫瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)——技術(shù)對(duì)比分類樣本檢測(cè)目標(biāo)適用范圍特點(diǎn)臨床應(yīng)用監(jiān)控免疫恢復(fù)和重建標(biāo)準(zhǔn)化程度表達(dá)或重排?高靈敏度?通量低且一次只能檢測(cè)一種突變類型部分臨床常規(guī)檢測(cè)不能?融合基因RT-PCR法標(biāo)準(zhǔn)化程度高量PCR法需要患者特異性探針新鮮樣本癌細(xì)胞相關(guān)免疫表型?快速、通用?直接定量?樣本需求量大臨床常規(guī)檢測(cè)不能低?靈敏度和精準(zhǔn)度高?樣本類型多元化?檢測(cè)成本較高非臨床常規(guī)檢測(cè)可以高總結(jié)：性、靈敏度上均有優(yōu)勢(shì)，可以對(duì)MRD進(jìn)行更加準(zhǔn)口隨著技術(shù)的迭代，性、靈敏度上均有優(yōu)勢(shì)，可以對(duì)MRD進(jìn)行更加準(zhǔn)確的定量，同時(shí)其平臺(tái)化發(fā)展使檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性大幅提高。9 研究中，如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌等口為了降低實(shí)體瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)門檻目前主要存在兩大技術(shù)路線以提高檢測(cè)靈敏度：tumor-agnostic (tumor-na?ve)路徑和tumor-informed路徑口在tumor-informed技術(shù)指導(dǎo)下的MRD復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，具有更高的靈敏度和特異性口是指病人血液中由腫瘤產(chǎn)生的游離DNA片段，主要是死亡的腫瘤細(xì)胞破裂后所釋放出來的、片段化的基因組DNA。ctDNA中能夠檢測(cè)到的遺傳變異信息非常的點(diǎn)突變到復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異(structuralvariation)，甚至可以檢測(cè)染色體拷貝數(shù)變異。近幾年，在癌癥患者接受治療(化療、靶向治療或免疫療法)后，ctDNA已經(jīng)成為實(shí)時(shí)評(píng)估MRD和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)標(biāo)志物。實(shí)實(shí)體瘤MRD的檢測(cè)難度較大?不同實(shí)體腫瘤類型具有較高的分子異質(zhì)性，相對(duì)于血液腫瘤，實(shí)體瘤panel的設(shè)計(jì)難度較高。?由于治療之后實(shí)體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，對(duì)檢測(cè)靈敏度要求極高。ctDNActDNA檢出率影響因素腫瘤發(fā)ctDNA含量通常在晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或局限性腫展階段瘤中含量較低。為了降低實(shí)體瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)門檻目前主要存在兩大技術(shù)路線以提or腫瘤類型檢測(cè)手段1高的靈敏度，更低的全流程監(jiān)控成本，高的靈敏度，更低的全流程監(jiān)控成本，是目前最準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)路徑。?應(yīng)用方向：復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)與療效監(jiān)測(cè)ed并利用其進(jìn)行MRD監(jiān)控。?優(yōu)勢(shì)：無需獲得腫瘤組織，操作不太復(fù)雜并且可以更快地完成。?主要問題：固定panel檢測(cè)可驗(yàn)證的突變較少，難以全面覆蓋所有癌癥患者，由于方法本身固有的局限性導(dǎo)致靈敏度較差，有時(shí)會(huì)輔以表觀基因組學(xué)對(duì)MRD進(jìn)行監(jiān)控?？赥umor-agnostic是使用預(yù)先突變位點(diǎn)對(duì)cfDNA進(jìn)行檢測(cè)，腫瘤組織。為了降低實(shí)體瘤MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)門檻目前主要存在兩大技術(shù)路線以提高檢測(cè)靈敏度：tumor-agnostic 特點(diǎn)檢特點(diǎn)tumortumor-informed路徑介紹umoragnostic路徑介紹技術(shù)結(jié)技術(shù)結(jié)合使用腫瘤的對(duì)照測(cè)出所有患者腫瘤攜帶的突變(WES)大化同步跟蹤突變個(gè)數(shù)3UMI(分子標(biāo)簽)3應(yīng)應(yīng)用結(jié)合定制MRD監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，分子層面復(fù)發(fā)后可用固定panel尋找可用藥靶點(diǎn)兩條路徑優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)將更為可行。受訪者對(duì)于兩種檢測(cè)方法的認(rèn)可度分析中立不確定口根據(jù)J受訪者對(duì)于兩種檢測(cè)方法的認(rèn)可度分析中立不確定口根據(jù)J.PMorgan的研究，檢測(cè)的性能(敏感性/特異性)是最重要的因素。近一半的受訪者(醫(yī)生或者藥企專業(yè)人士)更傾向于選擇tumor-informed路徑，大多數(shù)客戶認(rèn)為tumor-informed的監(jiān)測(cè)周期(相較于tumor-agnostic周期更長(zhǎng))是足夠的。分析類型最低檢測(cè)限腫瘤檢測(cè)技術(shù)路線血漿基因分型口口根據(jù)CancerDiscovery的數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的固定ctDNA相比，在tumor-informed技術(shù)指導(dǎo)下的MRD復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，具有更高的靈敏度和特異性，使得復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移能被更進(jìn)一步提早發(fā)現(xiàn)，也使得更多的有殘留MRD的患者可以及時(shí)獲得所需的治療。plus和個(gè)體化定制MRDpanel合二為一，尊重每位患者的個(gè)體化差異和獨(dú)特基因背景，通過2萬個(gè)基因的WES測(cè)序進(jìn)行患者個(gè)性化的基線設(shè)計(jì)，并且在自有算法的支持下能夠在降噪和靈敏度中取得很好的平衡，提供比固定panel更多的MRD跟蹤監(jiān)測(cè)位點(diǎn)。采用tumor-informed技術(shù)，提供更高的靈敏度和特異性，并通過數(shù)字化在線平臺(tái)做到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和全周期管理。合微外位于u慧渡醫(yī)療開發(fā)的PredicineBEACON產(chǎn)品以組織、血液或尿液樣本通過PredicineWES+檢測(cè)全外顯子組夠個(gè)性化追蹤包括基因融合在內(nèi)的50個(gè)特定突變，檢測(cè)500個(gè)以臨床應(yīng)用價(jià)值為導(dǎo)向的突變位點(diǎn)。uPredicineBEACON新一代MRD檢測(cè)技術(shù)正在中美兩地開展多項(xiàng)臨床合作研究，目前已可提供商業(yè)化檢測(cè)服務(wù)。領(lǐng)相競(jìng)爭(zhēng)格局u華大基因在與Natera公司達(dá)成兩年的戰(zhàn)略進(jìn)協(xié)議，在2021年月聯(lián)合發(fā)布了SignateraMRD檢測(cè)產(chǎn)品華見u該產(chǎn)品主要通過對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行全顯子測(cè)序，分析結(jié)果篩選特定主克隆變異點(diǎn)，為患者設(shè)計(jì)定制化位點(diǎn)檢測(cè)；主要用實(shí)體瘤患者的定制化復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估。Tumor-informed產(chǎn)品brPRORHET在肺癌域的臨床數(shù)據(jù)將在2022年上半年被披露，關(guān)產(chǎn)品有望在2022年上市并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。u據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品適用于實(shí)體瘤患者，據(jù)上顯示該數(shù)值為目前披露產(chǎn)品中的最高現(xiàn)值。14MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在實(shí)體瘤中的進(jìn)展——肺癌MRD的檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在實(shí)體瘤中的進(jìn)展——肺癌MRD的檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)1)早期非小細(xì)胞肺癌患者根治性切除術(shù)后，MRD陽性提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需進(jìn)行密切隨訪管理。建議每3~6個(gè)月進(jìn)行一次MRD監(jiān)測(cè)；2)建議基于MRD開展可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的圍手術(shù)期臨床試驗(yàn)，盡可能提供圍手術(shù)期精準(zhǔn)治療方案；3)建議分別探索MRD在驅(qū)動(dòng)基因陽性和驅(qū)動(dòng)基因陰性兩種類型患者中的作用。1)局部晚期非小細(xì)胞肺癌根治性化放療后完全緩解患者，建議檢測(cè)MRD，有助于判斷預(yù)后和制定進(jìn)一步的治療策略；2)建議開展基于MRD的化放療后鞏固治療的臨床試驗(yàn)，盡可能提供精準(zhǔn)的鞏固治療方案。1)肺癌分子殘留病變，指的是經(jīng)過治療后，傳統(tǒng)影像學(xué)(包括PET-CT)或?qū)嶒?yàn)室方法不能發(fā)現(xiàn)，但通過液體活檢發(fā)現(xiàn)的癌來源分子異常，代表著肺癌的持續(xù)存在和臨床進(jìn)展可能；2)肺癌分子異常：指的是外周血可穩(wěn)定檢出豐度≥0.02%的2)采用二代測(cè)序技術(shù)(NGS)，所選的多基因Panel中必須覆蓋患者I/II類基因變異，基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是可穩(wěn)定檢測(cè)出豐度≥0.02%動(dòng)基因；VAF5)需要建立針對(duì)免疫治療的MRD標(biāo)準(zhǔn)。1)晚期非小細(xì)胞肺癌目前缺乏針對(duì)MRD的相關(guān)研究；2)晚期非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)治療后完全緩解患者，建議檢測(cè)MRD，有助于判斷預(yù)后和制定進(jìn)一步的治療策略；3)建議在完全緩解患者中開展基于MRD的治療策略研究，盡可能延長(zhǎng)完全緩解持續(xù)時(shí)間，使患者能最大獲益。共識(shí)三共識(shí)一共識(shí)四共識(shí)二共識(shí)五 口患者確診為直腸癌后進(jìn)行了腹腔鏡輔助下直腸癌根治術(shù)，并在術(shù)后通過至本醫(yī)療自主研發(fā)的MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品至美OriMIRACLES?對(duì)腫瘤微小殘留病灶進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)通過至本醫(yī)療自主研發(fā)的MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品至美OriMIRACLES?進(jìn)行MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的過程202107082021-06-22-------