藥理學(xué) 第28章抗心律失常藥

1第28章

抗心律失常藥

AntiarrhythmicDrugs

2心律失?！捎谛呐K沖動形成和傳導(dǎo)異常所致的心動節(jié)律和速率紊亂?！舴诸悾壕徛秃涂焖傩托穆墒С＃壕徛陀懈]性心動過緩（60次/分以下）、傳導(dǎo)阻滯(心房、房室、心室）等?？焖傩陀懈]性、異位過速兩類（100次/分以上）：如竇性心動過速、心房早搏、房撲、房顫、心室早搏、陣發(fā)性心動過速（室上性、室性）、心室纖維顫動等。

3◆治療措施：藥物治療、物理治療（如體外壓力感受器刺激，或安裝器械如起搏器）、手術(shù)、介入治療(如射頻消融）等?！羲幬镏委熤荒芨纳?，亦可引起心律失常；現(xiàn)代應(yīng)用射頻消融對某些類型心律失?？蛇_(dá)到根治作用。45第一節(jié)

心律失常電生理學(xué)基礎(chǔ)61、心肌細(xì)胞靜息電位心肌細(xì)胞靜息時，細(xì)胞膜對K+的通透性高,K+順濃度由膜內(nèi)向膜外擴(kuò)散所達(dá)到的平衡電位(極化狀態(tài))。

K+K+–90mV/70mV-90mV（心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、希氏束、浦肯野纖維）；-70mV（竇房結(jié)、房室結(jié)）一、正常心肌電生理

動作電位7心臟的正常功能有賴于心臟每個細(xì)胞動作電位活動的整體協(xié)調(diào)平衡！8按動作電位的特征分為兩大類：◆慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)◆快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、希氏束、浦肯野纖維等。心肌細(xì)胞的一般分類：工作細(xì)胞和自律細(xì)胞◆工作細(xì)胞：心房和心室肌，收縮性、興奮性和傳導(dǎo)性；◆自律細(xì)胞：組成特殊的傳導(dǎo)系統(tǒng)（竇房結(jié)、房室交界、希氏束、浦肯野纖維等。），自律性、興奮性和傳導(dǎo)性；竇性心率、異位心律。92、心肌細(xì)胞動作電位

去極化和復(fù)極化的兩個過程快反應(yīng)細(xì)胞：分為5個時相（0、1、2、3、4相）慢反應(yīng)細(xì)胞：分為3個時相（0、3、4相）0相至3相的時程稱為動作電位時程（actionpotentialduration,APD)；4相為靜息期。

非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細(xì)胞可發(fā)生自發(fā)性舒張期除極。

104相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期去極，是Ca2+或Na+內(nèi)流所致，其通道在-50mV開始開放，去極達(dá)到閾電位重新激發(fā)動作電位。0相（除極）快反應(yīng)細(xì)胞：Na+快速內(nèi)流慢反應(yīng)細(xì)胞：Ca2+快速內(nèi)流；1相（快速復(fù)極初期）由K+短暫外流所致（或無1相）；2相（緩慢復(fù)極期或平臺期）由Ca+內(nèi)流與K+外流所致（或無2相）；3相（快速復(fù)極末期）由K+外流所致；113、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動

★快反應(yīng)電活動是由鈉內(nèi)流所促成，此時膜內(nèi)外電位差（負(fù)值較大），去極速率快，傳導(dǎo)速度快。主要是指心作功肌和心傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞等。

★慢反應(yīng)電活動是由鈣內(nèi)流所促成，膜電位?。ㄘ?fù)值較?。?，去極速度慢、傳導(dǎo)也慢。主要指竇房結(jié)、房室結(jié)及心肌缺血的細(xì)胞也呈慢反應(yīng)電活動。124、心肌自律性●在沒有外來刺激的情況下自動發(fā)生節(jié)律性興奮的特性，稱為自動節(jié)律性，簡稱自律性?！窈饬孔月尚缘闹笜?biāo)包括頻率和規(guī)則性，前者指心肌細(xì)胞每分鐘發(fā)生興奮的次數(shù)，即自動興奮地頻率。后者是指每次自動興奮的出現(xiàn)在時間分布上的是否規(guī)則?！裨谡Ｇ闆r下，心肌組織自動興奮的節(jié)律比較規(guī)則，而頻率則常會發(fā)生變化。●正常情況下，竇房結(jié)搶先占領(lǐng)和超速驅(qū)動壓抑（控制）潛在起搏點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)由竇房結(jié)節(jié)律主宰心臟節(jié)律。●影響自律性的因素：①4相自動除極的速度；②最大去舒張電位；③閾電位水平(約40mv)13145、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度：膜反應(yīng)性指膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率（Vmax)之間的關(guān)系。兩者呈S形曲線。決定傳導(dǎo)速度的重要因素。靜息電位水平負(fù)值越大→傳導(dǎo)快；反之→傳導(dǎo)慢。

156、有效不應(yīng)期（EffectiveRefractoryPeriod,ERP)

在動作電位時程中，從0相到3相（-60mV）期間，心肌細(xì)胞對外界任何刺激均無反應(yīng)（不能產(chǎn)生動作電位）稱為有效不應(yīng)期。它反映鈉通道/鈣通道恢復(fù)有效開放所需的最短時間，其時間長短一般與APD的長度變化相對應(yīng)，但程度有所不同。

167、動作電位與心電圖每個心動周期中，由竇房結(jié)產(chǎn)生的興奮，依次傳向心房和心室，心臟興奮和傳播時所伴隨的生物電變化，可通過周圍組織傳到全身，使身體各部位在每一心動周期中都發(fā)生有規(guī)律的變化。將引導(dǎo)電極置于肢體或軀體一定部位記錄到的心電變化波形，稱為心電圖（electrocardiogram，ECG）。P波代表兩心房的去極過程，其寬度反映去極化在整個心房傳播所需的時間。PR間期反映去極化從竇房結(jié)傳到心室肌所需的時間。QRS綜合波反映去極化在心室肌內(nèi)轉(zhuǎn)播過程。S-T段反映心室肌細(xì)胞動作電位平臺期。引導(dǎo)電極間無電位差。T波心室復(fù)極化產(chǎn)生的T波。相當(dāng)于動作電位的3期。Q-T反映心率，兩者成反比。

17181920二、心律失常發(fā)生的機(jī)制

(沖動形成異常、沖動傳導(dǎo)異常)1、沖動形成異常自律性異常、觸發(fā)活動⑴自律性增高（竇性、室性、室上性）：★自律細(xì)胞4相自發(fā)性去極速率加快或最大舒張電位變?。ㄉ弦疲┗蜷撾娢蛔兇螅ㄏ乱疲┚墒箾_動形成增多而引起異常。★非自律細(xì)胞出現(xiàn)自律性21⑵后去極和觸發(fā)活動：后去極是在一個動作電位中繼0相去極后所發(fā)生的去極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，易引起異常沖動的發(fā)放，引起觸發(fā)活動。分為早后去極和遲后去極。早后除極：發(fā)生在復(fù)極2相或3相中，主要由于Ca2+內(nèi)流增多引起的；遲后去極：發(fā)生在復(fù)極4相中，主要由細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多而誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所致。觸發(fā)活動:由后去極導(dǎo)致異常沖動的發(fā)放。222、沖動傳導(dǎo)異常⑴單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯。⑵折返激動：指一個沖動沿著曲折的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要機(jī)制?！飭未慰杀憩F(xiàn)早搏；★多次可表現(xiàn)心動過速（陣發(fā)性室上性、室性等）。

2324第二節(jié)藥物的電生理作用及分類（一）基本電生理：藥物主要通過阻滯心肌胞膜的離子流，改變心電生理特性而實(shí)現(xiàn)治療作用。藥物主要作用0相、3相、4相。1、降低自律性①增加最大舒張電位；(促進(jìn)鉀外流如利多卡因)②減慢4相自動去極速率；(抑制鈉內(nèi)流如ⅠA、ⅠB、ⅠC類和鈣內(nèi)流如ⅠA類)③上移閾電位；(如利多卡因)④延長APD。抑制鉀外流如Ⅲ類胺碘酮252、調(diào)節(jié)膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)，減少折返激動①增加反應(yīng)性加快傳導(dǎo)，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動;（如苯妥英鈉、利多卡因等促進(jìn)鉀外流，增加最大舒張電位。）②降低反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，變單向?yàn)殡p向阻滯，終止折返激動。(如奎尼丁抑制0相鈉內(nèi)流)3、減少后去極和觸發(fā)活動：①減少早后去極

(發(fā)生與鈣內(nèi)增多有關(guān),鈣通道阻斷藥如Ⅳ類有效)②減少遲后去極(與鈣過多和短暫鈉內(nèi)流有關(guān),抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流的藥物如奎尼丁、維拉帕米等有效)264、延長不應(yīng)期減少折返激動。①絕對延長ERP：延長APD、ERP，但ERP延長更顯著(如奎尼丁抑制鈉通道，延長其重新恢復(fù)開放的時間)。②相對延長ERP：縮短APD、ERP，但APD縮短更顯著（利多卡因抑制2相少量鈉內(nèi)流和促進(jìn)3相鉀外流）。③相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一性。延長ERP（如奎尼丁、普魯卡因胺、氨碘酮）縮短ERP（如利多卡因、苯妥英鈉）

ERP趨向均一性27（二）藥物分類（VaughanWilliams）：Ⅰ類：鈉通道阻滯藥，根據(jù)程度差異可分為ⅠA、ⅠB、ⅠC三個亞類。

ⅠA類中度阻斷鈉通道，輕度阻斷鉀通道、鈣通道，可減慢傳導(dǎo)，延長復(fù)極。代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺。ⅠB類輕度阻斷鈉通道，促進(jìn)鉀外流，傳導(dǎo)略減或不變，加速復(fù)極。代表藥有利多卡因、苯妥英鈉。ⅠC類重度阻斷鈉通道，明顯減慢傳導(dǎo)，對復(fù)極影響小。代表藥有氟卡尼、普羅帕酮。

28Ⅱ類：β-腎上腺素受體阻斷藥，減少Ca2+、Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，減慢傳導(dǎo)，降低自律性。代表藥有普萘洛爾等。Ⅲ類：選擇性延長APD藥（鉀通道阻斷藥），代表藥有胺碘酮等。Ⅳ類：鈣拮抗藥，阻斷鈣通道，降低自律性，減慢傳導(dǎo)。代表藥有維拉帕米、地爾硫卓29奎尼丁Quinidine藥理作用1、降低自律性抑制4相鈉內(nèi)流，降低心房肌和浦氏纖維自律性。對竇房結(jié)自律性無影響。2、減慢傳導(dǎo)速度抑制0相鈉內(nèi)流，降低心房、心室和浦氏纖維0相上升速率、降低膜反應(yīng)性。3、延長ERP

減慢3相鉀外流和2相鈣內(nèi)流，延長心房、心室和浦氏纖維ERP和APD。4、其他抗膽堿、α-受體阻滯作用。30臨床應(yīng)用房撲、房顫，轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動過速。治療房顫常先用強(qiáng)心苷（?）對竇性心動過速無效（?）可口服、注射，心肌藥濃高，血漿蛋白結(jié)合率高。不良反應(yīng)較多見1、心臟毒性：傳導(dǎo)阻滯、奎尼丁暈厥或猝死（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）2、栓塞心房微血栓-復(fù)律后脫栓、栓塞血管。3、金雞納反應(yīng)（耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥等）4、低血壓、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等。31普魯卡因胺Procainamide

1、作用相似奎尼丁但較弱，無α受體阻斷作用及抗膽堿作用。2、口服吸收迅速，在肝臟乙?；x滅活，存在快慢兩種類型，慢者可引起狼瘡綜合征。3、臨床主要用于室性心律失常治療，如室性早搏、室性心動過速等。32利多卡因Lidocaine√抑制蒲氏纖維和心室肌Na內(nèi)流、促進(jìn)K外流√首過效應(yīng)明顯，生物利用度低，常靜脈給藥1、降低自律性可選擇抑制心室內(nèi)浦氏纖維，減小4相鈉內(nèi)流，促進(jìn)鉀外流，降低舒張期除極速度，降低心室自律性。并使心室肌閾電位升高，提高致顫閾，對竇房結(jié)和心房無作用。332、相對延長ERP

促進(jìn)3相K外流，縮短浦氏纖維的APD和ERP，但縮短APD更顯著，故相對延長ERP，有利于消除折返。3、影響傳導(dǎo)治療量對正常心肌傳導(dǎo)無明顯影響；在心肌缺血部位，抑制0相Na內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，取消折返。低血K+時，因促K+外流，浦氏纖維最大舒張電位增加，加速傳導(dǎo)，有利于取消折返。34臨床應(yīng)用●為窄譜抗心律失常藥，首選室性快速心律失常，尤其對急性心肌梗死伴并發(fā)的室性早搏、室性心動過速、室顫療效最好?！駥κ疑闲孕穆墒СＰЧ??！駝┝窟^大可引起傳導(dǎo)阻滯、低血壓?！裱壅痤澥侵卸镜脑缙谛盘??！裼邪d癇病史者禁用（誘發(fā)癲癇發(fā)作）。35苯妥英鈉Phenytoinsodium1、為最早用于心律失常的治療藥物。其作用相似利多卡因，促進(jìn)K外流，增加最大舒張電位，降低自律性。2、主要用于室性心律失常及強(qiáng)心苷類藥物中毒的搶救。由于其對傳導(dǎo)無明顯抑制作用，故對強(qiáng)心苷引起的伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動過速效果更佳。36普羅帕酮Propafenone1、重度Na+通道阻滯藥，降低浦氏纖維及心室肌纖維的自律性；減慢傳導(dǎo)速度；絕對延長ERP；亦有β受體阻斷作用和抑制Ca2+內(nèi)流作用。2、適用于室上性、室性早搏、室性心動過速的患者治療。37普萘洛爾Propranolol1、降低自律性阻斷竇房結(jié)β受體，防止交感活動對4相除極和異位起博的影響，降低自律性。對正常心律影響小，但對運(yùn)動及情緒激動引起的心率加快影響明顯。2、減慢傳導(dǎo)速度治療濃度時不影響傳導(dǎo)速度，較高濃度時可降低0相上升速率而明顯減慢傳導(dǎo)。3、臨床上主要用于交感神經(jīng)興奮所引起的室上性心律失常的治療。對由運(yùn)動和情緒激動、甲狀腺功能亢進(jìn)和嗜鉻細(xì)胞瘤等所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。38胺碘酮

Amiodarone化構(gòu)相似甲狀腺素，可影響甲狀腺功能。1、可阻滯K+、Na+、Ca2+通道、非競爭性阻斷α、β受體。

明顯抑制心肌復(fù)極過程，絕對延長APD、ERP；降低竇房結(jié)和浦氏纖維自律性；減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導(dǎo)速度。2、為廣譜抗心律失常藥，用于室上性、室性心律失常治療。3、口服給藥作用慢而持久，服藥一周后才出現(xiàn)作用；有明顯個體差異。4、不良反應(yīng):常見竇性心動過緩，對竇房結(jié)功能低下者慎用。能引起肺纖維化或間質(zhì)性肺炎、角膜褐色微粒沉著。39維拉帕米（Verapamil，異博定）1、