胎兒宮內(nèi)治療進(jìn)展

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胎兒宮內(nèi)治療進(jìn)展胎兒宮內(nèi)治療進(jìn)展國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊2019年第27卷第1期第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科（510515）楊鑒綜述余艷紅審校摘要隨著產(chǎn)前診斷水平的不斷提高，胎兒宮內(nèi)治療越來越得到重視?，F(xiàn)宮內(nèi)治療手段包括胎兒外科治療，胎兒宮內(nèi)藥物治療，胎兒輸血治療以及宮內(nèi)移植造血干細(xì)胞等。本文主要就胎兒宮內(nèi)治療進(jìn)展作一概述。關(guān)鍵詞：胎兒治療進(jìn)展近20年來，由于生物化學(xué)、分子生物學(xué)以及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和在產(chǎn)科的廣泛應(yīng)用，使胎兒疾病能得到及時診斷和治療。胎兒宮內(nèi)治療的不斷發(fā)展不僅使圍產(chǎn)兒死亡率下降，同時也提高了新生兒的生存質(zhì)量。下面簡要介紹胎兒宮內(nèi)治療的進(jìn)展情況。胎兒外科治療一些胎兒宮內(nèi)畸形如不及時治療常常導(dǎo)致胎死宮內(nèi)或出生后生存力低下，70年代以后隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，許多胎兒形態(tài)學(xué)方面的缺陷能夠得到準(zhǔn)確診斷。人們對及早在宮內(nèi)矯正胎兒形態(tài)異常來避免胎兒功能障礙，挽救胎兒生命寄予了很大的希望。近20年來人們已經(jīng)開始嘗試進(jìn)行胎兒宮內(nèi)畸形修復(fù)，經(jīng)過不少動物試驗(yàn)和臨床研究，目前已成功地對一些胎兒異常進(jìn)行宮內(nèi)手術(shù)［1，2］。據(jù)adzick在舊金山胎兒治療中心已經(jīng)開展了對一些胎兒疾病的外科治療。如胎兒尿路阻塞如不予治療可引起腎盂積水，最后導(dǎo)致腎衰，及時給胎兒行膀胱羊膜腔分流術(shù)，能使胎兒幸存；其它胎兒畸形如胎兒肺囊腺瘤畸形，增大的肺組織可引起縱隔移位，肺發(fā)育受阻，心功能障礙甚至胎兒水腫和死亡，適時手術(shù)行病變肺葉切除術(shù)，可改善胎兒預(yù)后［3］。還有一些畸形如膈疝，乳糜胸，骶尾畸胎瘤，先天性心臟病等爭取適時合理的胎兒手術(shù)可提高胎兒生存率和改善新生兒生活質(zhì)量［4］。但目前宮內(nèi)外科治療因術(shù)后早產(chǎn)、胎兒死亡等原因失敗率仍較高。swindle等通過豚鼠實(shí)驗(yàn)總結(jié)出提高術(shù)后胎兒成活率的一些經(jīng)驗(yàn)：包括創(chuàng)造適宜的環(huán)境溫度，嫻熟的手術(shù)操作以便盡可能縮短手術(shù)時間，高質(zhì)量的胎兒導(dǎo)管可以進(jìn)行胎兒血管插管有利于治療和搶救，術(shù)后仔細(xì)護(hù)理，及時有效使用抗生素，止痛，精神安撫，預(yù)防流產(chǎn)和敗血癥等［5］都是手術(shù)成功的關(guān)鍵。但迄今為止胎兒宮內(nèi)手術(shù)仍局限在少數(shù)幾種胎兒畸形，再加上術(shù)后早產(chǎn)以及過分的侵入性刺激阻礙了開放性胎兒外科手術(shù)的發(fā)展。近年來隨著胎兒鏡和先進(jìn)的圖像內(nèi)窺鏡在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用，通過一個小切口進(jìn)入子宮內(nèi)便可對胎兒進(jìn)行外科手術(shù)［6,7］。目前已成功地進(jìn)行了一些胎兒疾病的內(nèi)窺鏡手術(shù)，如單卵雙胎妊娠，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重的胎兒間輸血綜合征，威脅胎兒宮內(nèi)安危，可用胎兒鏡激光電凝絨毛膜板血管或臍帶血管結(jié)扎，據(jù)最近報(bào)道用胎鏡治療雙胎妊娠時胎兒間輸血綜合征成功率已達(dá)60%［8］；先天性膈疝可用胎兒鏡行暫時氣管閉塞，防止肺發(fā)育不全和臟器移位。由于胎兒皮膚再生和修復(fù)能力強(qiáng)，切口愈合后不留瘢痕［9］，因此如能在胎兒時期用胎兒鏡進(jìn)行唇、腭裂修補(bǔ)，愈合后新生兒可以不留痕跡。另外，在圖像胎兒鏡控制下對絨毛血管進(jìn)行羊膜腔外導(dǎo)管插管，以便對一些胎兒進(jìn)行胎兒輸血、造血干細(xì)胞移植或基因治療。通過胎兒鏡手術(shù)與開放性切開子宮進(jìn)行手術(shù)相比，前者對子宮的刺激性明顯減少，早產(chǎn)和流產(chǎn)率下降［10］。盡管胎兒鏡手術(shù)仍處于嘗試階段，但它可能會成為胎兒外科治療的新手段。胎兒宮內(nèi)藥物治療胎兒宮內(nèi)藥物治療廣泛用于圍產(chǎn)兒疾病的預(yù)防和控制，藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)有幾條途徑，通過臍血管穿刺將藥物注入使藥物直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)；行羊膜腔穿刺把藥物注入羊膜腔，胎兒通過吞咽吸收藥物。母體應(yīng)用藥物通過胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)在胎兒藥物治療方面已積累了不少經(jīng)驗(yàn)，比如治療胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血，胎兒宮內(nèi)感染等。隨著胎兒宮內(nèi)診斷技術(shù)的不斷提高，相應(yīng)地胎兒宮內(nèi)藥物的治療范圍亦不斷擴(kuò)大。近年來發(fā)現(xiàn)胎兒神經(jīng)管缺陷與妊娠時母親缺乏葉酸有密切關(guān)系，發(fā)生率在0.6?4.0之間［11］，在寒冷、陰暗的地區(qū)，缺乏新鮮水果蔬菜，神經(jīng)管缺陷的胎兒發(fā)生率明顯高于其它地區(qū)，只要孕婦及時補(bǔ)充葉酸可減少該病的發(fā)生。世界疾病預(yù)防控制中心（cDC）推薦在正常情況下孕婦每天需補(bǔ)充葉酸0.4mg，如果以前曾妊娠過神經(jīng)管缺陷的胎兒或孕婦正服用酰胺咪嗪類藥葉酸的補(bǔ)充量需達(dá)4mg/d［12］。胎兒室上性心動過速（sVT）是胎兒最常見的心律異常，胎兒心律可達(dá)到200?260bpm，如不及時處理，可出現(xiàn)心臟功能代償失調(diào)，胎兒水腫，受影響的胎兒大約有50%可在產(chǎn)前或產(chǎn)后發(fā)生心衰。有關(guān)sVT的有效治療有不少方法，但目前仍首選地高辛，通常母親首次服用全效量1.0?2.0mg，然后給予維持量0.25?0.75mg/d，亦可服用索他洛爾（sotalol）80?160mg,2次/d［1,3］。一種新的抗心律失常藥氟卡律（flecainide）已用于治療胎兒sVT，特別是對已有胎兒水腫和地高辛治療失敗者，flecainide被認(rèn)為是一種很好的第二線藥［14，15］。心房撲動的心房心率達(dá)300bpm以上，甚至達(dá)到400?460bpm,而心室率受房室結(jié)傳導(dǎo)的影響。大約有30%的胎兒出現(xiàn)水腫，幾乎20%的心房撲動是因胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常所致，容易發(fā)生心功能失常，一旦確診應(yīng)立即治療，地高辛作為治療的第一線藥，但單獨(dú)使用轉(zhuǎn)換成竇性心律的成功率不高，常與第二線藥普魯卡因、奎尼丁以及flecainide合用。心房顫動較少見，治療與心房撲動相似。擬交感神經(jīng)藥舒喘靈可用于治療胎兒完全性心傳導(dǎo)阻滯。胎兒宮內(nèi)輸血治療胎兒宮內(nèi)輸血（iUT）分為經(jīng)臍靜脈輸血（iVT）和經(jīng)胎兒腹腔輸血，是近年治療胎兒血液病主要措施之一，由于影像學(xué)發(fā)展迅速，能夠準(zhǔn)確地穿刺臍帶，并發(fā)癥亦減少。通過臍帶穿刺直接將血小板、血細(xì)胞或藥物注入臍帶稱為血管內(nèi)輸血法，成為挽救危重胎兒的重要手段。在一些異常情況由于臍帶穿刺困難可經(jīng)胎兒腹腔輸血，但胎兒一旦形成水腫或積水經(jīng)胎兒腹腔輸血達(dá)不到治療作用。因?yàn)槟竷貉筒缓希瑢?dǎo)致母體產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，破壞胎兒紅細(xì)胞引起嚴(yán)重的胎兒溶血性疾?。贺氀⑻核[或積水等?；疾?yán)重者可在妊娠18?20周即發(fā)展為胎兒水腫，甚至死亡，溶血不太嚴(yán)重者胎兒可能不出現(xiàn)貧血，但出生時血清中游離膽紅素濃度過高，引起新生兒核黃疸等。iUT能阻止胎兒水腫的發(fā)生和降低疾病的嚴(yán)重程度及死亡率。胎兒紅細(xì)胞壓積V30%是iUT的指征，通常輸入o型rh陰性的濃縮紅細(xì)胞。根據(jù)孕齡、胎兒貧血的程度、胎兒重量以及輸入后希望達(dá)到的紅細(xì)胞壓積計(jì)算輸入的紅細(xì)胞的容積量，一般輸入的容積量在20?120ml之間，速度大約為1?5ml/kg/min[16]。選擇恰當(dāng)?shù)妮斪r機(jī)對預(yù)后非常重要，初次對胎兒抗原致敏者可選擇在妊娠26周行臍帶穿刺確定定胎兒血型和紅細(xì)胞比容后決定進(jìn)行iUT，如過去已有胎兒溶血的病史，選擇臍帶穿刺的時間應(yīng)在先前胎兒受損的時間之前，可早在妊娠16?18周，根據(jù)胎兒的貧血程度、紅細(xì)胞壓積決定是否重復(fù)輸注，通常情況每隔2?4周可進(jìn)行一次iUT直到34?36周，但亦有學(xué)者認(rèn)為妊娠后期（34?36周）進(jìn)行iUT并發(fā)癥和難度均有增加，主張iUT至妊娠32周止。iUT的并發(fā)癥中以胎兒心律異常為常見，其它并發(fā)癥如早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、臍血管刺傷，甚至使胎兒溶血更加嚴(yán)重等?？s短操作時間，提高操作技術(shù)可減少并發(fā)癥。同種免疫性血小板減少（aIT）是由于母體對胎兒血小板抗原致敏產(chǎn)生抗胎兒血小板的igG抗體導(dǎo)致胎兒和新生兒出現(xiàn)免疫性血小板減少。aIT最嚴(yán)重的并發(fā)癥是胎兒或新生兒顱內(nèi)出血（iCH），可引起永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥。目前關(guān)于aIT的治療包括母體靜脈注射igG和地塞米松1.5mg/d，但亦有報(bào)道注射igG對同種免疫性血小板減少癥無明顯療效，對嚴(yán)重的aIT患者胎兒血小板計(jì)數(shù)V50000/5109/L,主張短間隔期輸注血小板。輸注的血小板大多數(shù)來源于母親全血中濃縮血小板，一般妊娠30周前輸入1?5ml濃縮血小板，妊娠超過30周輸入5?10ml[17]。人類細(xì)小病毒b19感染成人時，通常僅引起輕微的感冒癥狀或皮疹，但孕婦感染時病毒可進(jìn)入胎兒體內(nèi)感染造血細(xì)胞導(dǎo)致胎兒貧血、水腫或積水，如不治療可致胎兒死亡。一般母體染上病毒后2?6周，胎兒即有可能發(fā)病。對于胎兒水腫又懷疑宮內(nèi)感染細(xì)小病毒時可作臍帶穿刺，以便及時進(jìn)行iUT，通過iUT緩解貧血和胎兒水腫，減輕并發(fā)癥，挽救胎兒生命。羊膜腔內(nèi)灌注羊膜腔內(nèi)灌注（al）分為經(jīng)宮頸管和經(jīng)腹腔兩種，前者是將宮腔壓力管通過宮頸口置入羊膜腔內(nèi)，然后經(jīng)該管注入生理鹽水；后者直接經(jīng)腹穿刺灌注生理鹽水入羊膜腔內(nèi)，常用于羊水過少，未破膜者。羊水是胎兒生長的外環(huán)境，對胎兒的生長、發(fā)育非常重要，當(dāng)羊水減少，羊水胎糞污染可引起胎兒宮內(nèi)生存受到威脅。al通過改變羊水量和性質(zhì)可用于治療嚴(yán)重的胎心變異性減速和羊水胎糞污染以及羊水過少等［18］。其它治療方法胎兒在妊娠的早、中期免疫機(jī)能不全，能耐受外來抗原，如在胎兒出現(xiàn)免疫應(yīng)答之前進(jìn)行宮內(nèi)移植造血干細(xì)胞和骨髓，可避免免疫反應(yīng)，又可在胎兒組織器官發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害以前進(jìn)行治療，因此，宮內(nèi)移植造血干細(xì)胞和骨髓有可能成為治療胎兒代謝性、免疫性和血液疾病的新方向［19，20］。另外隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因治療將成為現(xiàn)實(shí)，一些基因疾病在妊娠時已經(jīng)給機(jī)體帶來不可逆轉(zhuǎn)的損害，如能在胎兒時期進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移，有望娩出正常的胎兒。目前地中海貧血的基因治療正在試驗(yàn)中，產(chǎn)前基因治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可使疾病在出現(xiàn)臨床之前得以控制，目前，幾個疾病模型如腺苷酸脫氨酶缺乏，血友病等已作為基因治療的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。參考文獻(xiàn)1AdzickNS,HarrisonMR.Lancet,1994;343:897-902 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