傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物概論及作用于膽堿受體藥物

外周神經(jīng)藥理學概述

掌握：1.乙酰膽堿、去甲腎上腺素的合成、貯存、釋放與失活。2.膽堿能神經(jīng)受體、去甲腎上腺素能神經(jīng)受體的分型及效應了解：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類本章內(nèi)容外周神經(jīng)系統(tǒng)的分類

運動神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)骨骼肌中樞神經(jīng)系統(tǒng)汗腺腎上腺髓質心,血管,平滑肌腺體,平滑肌,心臟傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類2)去甲腎上腺素能神經(jīng)()：傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質分類膽堿能神經(jīng)()①全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維②運動神經(jīng)③全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維④極少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維，如支配汗腺分泌⑤支配腎上腺髓質的神經(jīng)幾乎全部交感神經(jīng)的節(jié)后纖維神經(jīng)沖動的化學傳遞2+遞質的合成、貯存、釋放與失活的合成及滅活密膽堿的合成及滅活遞質的合成、貯存、釋放與失活利血平甲基酪氨酸

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體是位于突觸后膜、突觸前膜和效應器細胞膜的特殊蛋白質，是遞質傳遞信息、產(chǎn)生效應的物質基礎。受體可與遞質及藥物結合。M受體：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應器細膜上的受體，對以毒蕈堿（）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（），簡稱M受體。

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體與效應(－)膽堿受體

能與ACh結合的受體，稱為ACh受體N受體位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌接頭及腎上腺髓質該類膽堿受體，對煙堿（）敏感，命名為煙堿受體（）。膽堿能受體M1神經(jīng)節(jié)、胃壁細胞、中樞M2心臟M3平滑肌、腺體M4眼睛神經(jīng)節(jié)骨骼肌心臟抑制空腔器官平滑肌收縮腺體分泌；骨骼肌收縮腸肌興奮虹膜括約肌和睫狀肌收縮

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體與效應(二)腎上腺素受體

能與NA或腎上腺素結合的受體。α受體可被激動，酚妥拉明阻斷。β受體可被異丙腎上腺素激動、被普萘洛爾阻斷。腎上腺素能受體α1血管平滑肌α2突觸前膜β1心臟β2支氣管血管平滑肌β3脂肪組織皮膚粘膜內(nèi)臟血管收縮心臟興奮冠脈和骨骼肌血管舒張支氣管平滑肌舒張脂肪分解負反饋調節(jié)突觸前膜受體負反饋α2、M1、M2、N1等受體通過負反饋減少突觸前膜遞質的釋放。正反饋：β2受體通過正反饋增加突觸前膜遞質的釋放。傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機制

鳥核苷酸（）調節(jié)蛋白聯(lián)結受體(簡稱G蛋白偶聯(lián)受體)根據(jù)信號轉導機制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體β離子通道型受體傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式直接與受體結合：1.激動藥（擬似藥）：例：異丙腎上腺素2.拮抗藥（阻斷藥）：例：阿托品影響遞質的合成例：密膽堿影響遞質的貯存例：利血平影響遞質的釋放例：麻黃堿、胍乙啶影響遞質的失活例：新斯的明傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類第十七章

作用于膽堿受體的藥物本章內(nèi)容掌握1.毛果蕓香堿的作用及臨床應用。2.阿托品的藥理作用、臨床應用與不良反應。3.新斯的明的特點及臨床應用。4.有機磷酸酯中毒的解救。了解1.其他藥物作用于膽堿受體藥物分類1.擬膽堿藥1）膽堿受體激動藥直接、毛果蕓香堿（）2）膽堿酯酶抑制藥間接

新斯的明（）2.膽堿受體阻斷藥：阿托品（）第一節(jié)膽堿受體激動藥M、N膽堿受體激動藥（全膽堿受體激動藥）乙酰膽堿（）M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿（）N膽堿受體激動藥煙堿（）特點：為神經(jīng)遞質，可人工合成;化學性質不穩(wěn)定，迅速被膽堿酯酶破壞;選擇性低，作用廣泛，副作用多；作用時間短;無臨床價值，為藥理實驗工具藥。全膽堿受體激動藥乙酰膽堿藥理作用直接激動M和N膽堿受體，兼具M樣作用和N樣作用。1．M樣作用(小劑量）心臟：心率↓，心肌收縮力↓血管：擴張，血壓↓平滑?。褐夤?、胃腸道、泌尿道、子宮收縮眼：虹膜括約肌和睫狀肌收縮。腺體：淚腺、汗腺、支氣管腺、消化腺分泌↑。乙酰膽堿2．N樣作用(大劑量）1）激動N1膽堿受體：全部神經(jīng)節(jié)興奮節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時興奮，綜合結果較復雜。除心血管系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)通常表現(xiàn)為M樣作用占優(yōu)勢。興奮腎上腺髓質使嗜鉻細胞釋放腎上腺素。2）激動N2膽堿受體：骨骼肌收縮。乙酰膽堿毛果蕓香堿（,匹魯卡品)為從植物中提取的生物堿（)，水溶液穩(wěn)定。M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿【藥理作用】直接激動M膽堿受體，對眼和腺體的作用最明顯。1．眼：2．腺體：分泌↑，以汗腺和唾液腺最明顯。1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。（2）降低眼內(nèi)壓：縮瞳→虹膜向中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙↑→房水易于通過鞏膜靜脈竇進入循環(huán)→眼內(nèi)壓↓

(3)調節(jié)痙攣何謂眼調節(jié)作用？通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。調節(jié)痙攣臨床應用滴眼：應緊壓內(nèi)眥以防吸收。1、青光眼：閉角型青光眼首選。2、虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。第三節(jié)抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥抗膽堿酯酶藥分類為水解必需的酶，抗藥與它結合并使之失活，導致在突觸間隙大量蓄積產(chǎn)生擬膽堿作用。根據(jù)結合后復合物水解的難易程度，分為：1.易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等2.難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類藥抗膽堿酯酶藥分類根據(jù)化學結構分類1.非共價結合：依氛氯銨；2.氨甲酰類抑制藥：新斯的明；3.有機磷酸酯類膽堿酯酶（）1.乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶):存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細胞和體內(nèi)其它組織內(nèi)的糖蛋白?；钚愿?，1個酶分子1分鐘水解6×105分子。2.假性膽堿酯酶（丁酰膽堿酯酶）:對乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質細胞中。是如何水解乙酰膽堿？新斯的明()

為人工合的季銨類化合物，可抑制活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用.易逆性抗膽堿酯酶藥口服吸收差，臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用?？杀谎心憠A酯酶水解失活。[體內(nèi)過程]

1.對骨骼肌作用最強；2.對胃腸、膀胱作用次之；3.對心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。[藥理作用特點][藥理作用機制]對骨骼肌的作用最強？抑制使增加，產(chǎn)生M和N樣作用。直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體促進運動神經(jīng)末梢釋放。臨床應用1.重癥肌無力：多口服。2.術后腸脹氣,尿潴留。3.陣發(fā)性室上性心動過速。4.肌松藥過量時的解毒。不良反應過量可產(chǎn)生M及N樣作用。吡斯的明（)主要用于重癥肌無力，也用于術后腹脹和尿潴留。特點：作用弱、起效慢、維持久(6~8h)也稱依色林，從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。毒扁豆堿()特點：1.脂溶性高,口服易吸收,易透過血腦屏障及角膜。2.對眼部作用比毛果蕓香堿強且持久。臨床應用：各種青光眼起效快，作用強，但刺激性也較強，患者不易耐受，可用毛果蕓香堿維持療效。1.抗作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。5～15后作用消失，故不作為治療用藥。2.主要用于診斷重癥肌無力。依酚氯胺()方法：快速靜脈注射依酚氯胺2，30~45秒后未見藥效→再靜脈注射8→出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準備阿托品以防毒性反應。－－有機磷酸酯類１.殺蟲劑：（敵敵畏）、樂果、敵百蟲等２.戰(zhàn)爭毒氣：,等難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類的毒理有機磷酸酯類為“不可逆性”抑制劑；與牢固結合并使之失活；導致在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用；如不及時搶救,酶發(fā)生“老化”。磷?；憠A酯酶膽堿酯酶老化（）:必須等待新生膽堿酯酶解救原則：一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！“老化”是磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時即使用復活藥,也不能恢復酶的活性,必須等待新生的出現(xiàn),才可水解,此過程可能需要幾周的時間。有機磷酸酯類中毒慢性中毒多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員血中活性持續(xù)明顯下降；臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見肌束顫動及瞳孔縮小－－－加強勞動防護及安全知識教育等.。急性中毒表現(xiàn)輕─M樣癥狀（最早）中─M＋N樣癥狀重─M＋中樞癥狀M樣癥狀瞳孔縮小,視物模糊流涎,大汗,呼吸困難惡心,嘔吐,腹痛,大小便失禁心率減慢及血壓下降。N樣癥狀上述癥狀多數(shù)加重但心率加快,血壓升高；并有肌束顫動,無力,甚至呼吸肌麻痹中樞癥狀先興奮、不安，驚厥；后抑制，意識模糊，反射消失，昏迷可因呼吸麻痹死亡急性有機磷中毒救治一般處理:

清除毒物+支持療法特效治療:

阿托品,解磷定一般處理原則1.脫離現(xiàn)場；2.溫水及肥皂水清洗皮膚（忌用熱水）。3.口服中毒者用微溫的1%鹽水、2%碳酸氫鈉溶液（敵百蟲忌用）或1：5000高錳酸鉀溶液（對硫磷忌用）反復洗胃，直至洗清為止。然后再給硫酸鎂導瀉。阿托品加用膽堿酯酶復活藥解磷定,足量、反復用藥達到阿托品化。特效治療膽堿酯酶復活藥

（）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復活性；應用：解救有機磷酸酯類中毒；代表藥物：碘解磷定（派姆，）氯磷定（）解毒機制含肟基(),對磷原子等有極強的親和力,可:使未老化的磷?；瘡突?；還可與游離的有機磷酸酯類直接結合成無毒復合物。

解毒療效N樣癥狀>中樞癥狀>>>M樣癥狀對硫磷、內(nèi)吸磷>敵敵畏,敵百蟲>>>樂果解毒原則1.早期用藥：防止“老化”2.聯(lián)合用藥：阿托品：主要對抗M樣癥狀對癥治療；解磷定：主要對抗N樣及中樞癥狀-對因治療3.足量用藥：“阿托品化”瞳孔開大，顏面潮紅，心率加快，皮膚干燥，肺濕羅音較少或消失，意識障礙減輕或蘇醒。（一大,二紅,三快,四干,五消失）N樣癥狀消失，活性恢復。4.重復用藥：某男，24歲。患者因20前口服15而人院治療。體檢：嗜睡狀，大汗淋漓，嘔吐數(shù)次。全身皮膚濕冷，無肌肉震顫．雙側瞳孔直徑2~3，對光反射存在。體溫正常、嘔吐數(shù)次。呼吸及血壓基本正常。雙肺呼吸音粗．化驗：14.2×109/L，中性93%，余未見異常．診斷為急性有機磷農(nóng)藥中毒。入院后，用2％碳酸氫鈉水洗胃，靜脈注射阿托品10／次，共3次。另靜注山莨若堿10，解磷定1g，并給青霉素、慶大霉素及輸液治療之后，瞳孔直徑為5~6，心率每分鐘72次，律齊，皮膚干燥，顏面微紅。不久痊愈出院。討論：（1）對口服有機磷中毒的病人洗胃時應注意哪些問題？（2）為什么在使用M受體阻斷劑時，又給予解磷定治療？（3）如何正確使用阿托品？抗膽堿藥包括:M膽堿受體阻斷藥阿托品類生物堿及其合成代用品.N膽堿受體阻斷藥骨骼肌松弛藥

M膽堿受體阻斷藥

阿托品和阿托品類生物堿（山莨菪堿和東莨菪堿）非特異性M膽堿受體阻斷藥阿托品合成代用品（后馬托品等）與節(jié)后M受體結合，妨礙或M受體激動藥與M受體結合，產(chǎn)生與或M受體激動藥相反的作用。分為非特異性M受體阻斷藥、M1受體阻斷藥。第二節(jié)M膽堿受體阻斷藥顛茄阿托品和阿托品類生物堿曼陀羅洋金花莨菪是從茄科植物中提取的生物堿。阿托品和阿托品類生物堿的來源阿托品顛茄、曼陀羅、莨菪東莨菪堿洋金花山莨菪堿唐古特莨菪阿托品和阿托品類生物堿的構效關系阿托品東莨菪堿山莨菪堿阿托品特異性阻斷M受體；對M受體各亞型均阻滯大劑量也可阻滯N受體。【藥理作用】從茄科植物中提取，為消旋莨菪堿。現(xiàn)已人工合成?！倔w內(nèi)過程】口服吸收快，作用維持為3～4h。吸收后分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障。24h內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。滴眼后排泄減慢。阿托品Atropine【藥理作用】阿托品Atropine【藥理作用1】抑制腺體分泌擴瞳升高眼內(nèi)壓調節(jié)麻痹阿托品Atropine【藥理作用2】阿托品對眼的作用局部給藥、全身給藥均可發(fā)生(1)擴瞳阻滯虹膜括約肌M受體，虹膜括約肌松弛→瞳孔擴大。阿托品對眼的作用(2)升高眼內(nèi)壓.擴瞳→虹膜退向邊緣→前房角間隙變窄→房水回流受阻→眼壓↑。阿托品對眼的作用(3)調節(jié)麻痹睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,視近物模糊,視遠物清楚稱調節(jié)麻痹。

睫狀肌

懸韌帶晶狀體阿托品對眼的作用尤對過度活動或痙攣的作用更顯著。阿托品Atropine【藥理作用3】松弛內(nèi)臟平滑肌心臟：增加心率，加快傳導部分人在治療量（0.3～0.6)時可短暫地輕度減慢心率，可能是因為阻斷突觸前膜的M1受體，反饋性地抑制遞質釋放的作用被減輕或取消。較大劑量（1～2)，阻斷竇房結的M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心率↑。阿托品Atropine【藥理作用4】作用于心血管系統(tǒng)作用于心血管系統(tǒng)阿托品Atropine【藥理作用4】心臟：增加心率，加快傳導

血管與血壓：①治療量無明顯影響，（多數(shù)血管缺乏膽堿能神經(jīng)支配）。②大劑量引起皮膚血管擴張→潮紅溫熱。尤其對于痙攣小血管，機制未明。直接擴血管；作用于細胞內(nèi)鈣、血管內(nèi)皮。機體對阿托品引起的體溫升高的代償性散熱反應。阿托品Atropine【藥理作用4】作用于心血管系統(tǒng)較大劑量興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，隨劑量增加而增強。嚴重可由興奮轉入抑制。阿托品Atropine【藥理作用5】作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)用于各種內(nèi)臟絞痛。胃腸絞痛及膀胱刺激癥療效較好；也可用于遺尿；膽絞痛和腎絞痛療效差，宜加用鎮(zhèn)痛藥，阿托品Atropine【臨床應用1】解除平滑肌痙攣1．麻醉前用藥可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎，皮下給藥。2.嚴重的盜汗和流涎癥；阿托品Atropine【臨床應用2】抑制腺體分泌阿托品Atropine【臨床應用3】眼科應用（0.51%）用于感染中毒性休克，如爆發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克）.阿托品【臨床應用4】抗休克【臨床應用6】有機磷酸酯中毒的解救【臨床應用5】抗緩慢型心律失常迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇性心動過緩、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯。但對器質性房室傳導阻滯無效。阿托品【禁忌癥】青光眼、前列腺肥大禁用；心肌梗死、心動過速、高熱慎用。阿托品東莨菪堿（）特點1.中樞抑制作用強：鎮(zhèn)靜催眠抑制腺體分泌作用強興奮呼吸中樞2.抗暈止吐——用于暈動病3.中樞抗膽堿作用——用于帕金森病麻醉前給藥山莨菪堿（，654）特點：選擇性高（內(nèi)臟平滑肌和血管）用于內(nèi)臟平滑肌痙攣、感染性休克

阿托品的合成代用品阿托品的藥理效應選擇性低，作用廣泛，內(nèi)科用藥副作用過多、局部滴眼作用時間過長。通過改構，力求合成可用于不同目的的代用品。合成擴瞳藥后馬托品托吡卡胺特點：1.擴瞳和調節(jié)麻痹作用時間較阿托品短；2.調節(jié)麻痹出現(xiàn)快但不如阿托品完全合成解痙藥（一）季胺類解痙藥丙胺太林(普魯本辛)（二）叔胺類解痙藥貝那替秦（胃復康）（三）選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平:用于胃、十二指腸潰瘍（四）支氣管平滑肌解痙藥異丙托溴銨:用于慢性阻塞性肺部疾患及支氣管哮喘第四節(jié)N膽堿受體阻斷藥

11膽堿受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻滯藥

22膽堿受體阻斷藥：骨骼肌松弛藥N1膽堿受體阻斷藥選擇性與神經(jīng)節(jié)細胞的N1膽堿受體結合，但不激動之，競爭性地阻礙與受體的結合，使節(jié)前纖維末梢釋放的不能引起節(jié)細胞的除極化反應，從而阻滯了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)的傳遞。（一）藥理作用交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻滯。對效應器的具體效應視兩類神經(jīng)支配以何者占優(yōu)勢而定。N1膽堿受體阻斷藥血管：交感神經(jīng)支配占優(yōu)勢，用藥后→小動脈擴張，總外周阻力↓靜脈擴張→回心血量和心排血量↓血壓顯著↓。胃腸道、眼、膀胱等平滑肌和腺體：以副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，用藥后→便秘、擴瞳、口干和尿潴留。N1膽堿受體阻斷藥特點：降壓強大、迅速而可靠，維持時間較短。反復給藥容易產(chǎn)生耐受性，用藥劑量必須個體化。應用：1.高血壓腦病、高血壓危象和其他降壓藥無效的危重高血壓病人。2.控制性降壓不良反應多，現(xiàn)已較少使用。如：美加明N1膽堿受體阻斷藥▲N2-膽堿受體阻斷藥

（骨骼肌松弛藥）這類藥與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合后，阻礙神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)沖動的正常傳遞，