ISOTS 20914《醫(yī)學實驗室 測量不確定度評定實踐指南》學習筆記

4/4ISO/TS20914《醫(yī)學實驗室測量不確定度評定實踐指南》學習筆記（2）第二篇ISO15189推動測量不確定度在臨床實驗室應用《測量不確定度表示指南（Guidetotheexpressionofuncertaintyinmeasurement）》（簡稱GUM）于1993年發(fā)布后，測量不確定度在物理測量、化學測量等領(lǐng)域逐漸應用起來。但是，在檢驗醫(yī)學界，一直沒有得到廣泛應用，原因有二，一是前一篇提到的總誤差與測量不確定度的爭議，二是實驗室不知道不確定度究竟應該如何評定？期間，國際上也有學者進行此方面的研究，Kristiansen等人進行了原子吸收光譜法測定血鉛的MU評定研究，Kallner和Waldenstrom按照ＧUM法進行了血糖測量的MU評定，Kristainsen等撰寫文章討論在臨床可行的MU評定方式。國內(nèi)也有專家關(guān)注到此領(lǐng)域，陸續(xù)發(fā)表測量不確定度評定的文章和專著。2003年，ISO/TC212發(fā)布了第一版的ISO15189《醫(yī)學實驗室質(zhì)量和能力的專用要求》，ISO15189是針對醫(yī)學實驗室質(zhì)量體系和能力建設(shè)的專門標準，一經(jīng)發(fā)布便得到全球范圍內(nèi)的臨床實驗室的廣泛響應，有的國家甚至把ISO15189作為強制性的標準。ISO15189規(guī)定“適用且可能時，實驗室應確定檢驗結(jié)果的不確定度。應考慮到重要的不確定度分量。不確定度的來源可包括：采樣、樣品制備、樣品部分的選擇、校準品、參考物質(zhì)、輸入量、所用設(shè)備、環(huán)境條件、樣品狀態(tài)及操作人員的變更等”。2012版的ISO15189則更強化了這個要求“實驗室應為檢驗過程中用于報告患者樣品被測量值的每個測量程序確定測量不確定度。實驗室應規(guī)定每個測量程序的測量不確定度性能要求，并定期評審測量不確定度的評估結(jié)果”。ISO15189的要求引起了大家對測量不確定度的重視，醫(yī)學實驗室應該如何評定測量結(jié)果的不確定度？醫(yī)學實驗室需要一個支持性的文件。在這種情況下，ISO/TC212于2004年啟動制定相應的標準，標準編號為ISO/TS25680《Medicallaboratories—Calculationandexpressionofmeasurementuncertainty》。標準共50頁，其中正文24頁。標準中MU的評定方法采用了經(jīng)典的GUM方法，GUM方法通常分為以下幾個步驟：a)定義被測量；b)將與被測量Y有關(guān)的輸入量Xi與被測量Y間的關(guān)系用數(shù)學式表達：Y=f（X1,…，XN）；c)確定輸入量Xi的估計值xi；d)評定每個輸入估計值xi的標準不確定度u（xi），對由一系列觀測值的統(tǒng)計分析獲得的輸入估計值，u（xi）用A類評定，由其它方法得到的輸入估計值，u（xi）用B類評定。對任何相關(guān)的輸入量，應評定它們的協(xié)方差；e)計算測量結(jié)果，即用步驟c)所得到的輸入量Xi的估計值xi，通過函數(shù)關(guān)系f計算得到被測量Y的估計值y；f)確定測量結(jié)果y的合成標準不確定度uc（y），uc（y）由輸入估計值的標準不確定度和協(xié)方差確定；如果測量過程同時有一個以上輸出量，需計算它們的協(xié)方差；g)將uc（y）乘以包含因子k，給出擴展不確定度U，即U=kuc（y）；h)報告測量結(jié)果y及其合成標準不確定度uc（y）或擴展不確定度U。但是，這個標準在2009年各國投票環(huán)節(jié)沒有通過，最終流產(chǎn)，沒有通過的原因是大家普遍認為標準中對MU的評定方法太繁瑣，對常規(guī)實驗室而言難度太大，并且計量的色彩太濃，針對醫(yī)學實驗室的特點不強，缺乏實用性。2010年6月，ISO/TC212在韓國首爾召開第16屆年會，會上再次提議由第一工作組（WG1，醫(yī)學實驗室質(zhì)量工作組）和第二工作組（WG2，溯源和參考系統(tǒng)工作組）聯(lián)合制定不確定度評定的文件。2012年8月在柏林召開的ISO/TC212第18屆年會上，該項工作正式啟動，會上達成的主調(diào)是要寫一個“simple‘howtodo’documentaimedatroutinelabstafflackinginknowledgeofmetrologyandstatisticalcompetence”。對于該文件的編寫，與會代表認為仍要保留GUM的一些基本理論，包括要對被測量進行定義、已知的偏倚應該被修正、應認識到不同濃度水平可以有不同的MU、應認識到MU表示被測量的值以一定置信水平存在的區(qū)間寬度。大家認為該文件要有一些特點：采用室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)進行“top-down”的評定；一方面盡可能用臨床實驗室熟悉的表述（例如SD、CV），盡可能少的用統(tǒng)計學知識，但另一方面還是有必要引入一些必須的術(shù)語和定義，對臨床實驗室工作人員進行基本的統(tǒng)計學和計量學知識的教育；提供盡可能多的示例和工作表格，以方便直接使用。同時，參會代表討論了臨床實驗室MU評定中面臨的主要挑戰(zhàn)：——多數(shù)被測量不能很好的定義。這是醫(yī)學檢驗的特殊性和復雜性，被測量具有復雜的分子形式，往往是幾種分子的混合物，并且在某些病理生理條件下還會發(fā)生改變；——大多數(shù)檢驗項目的計量溯源性級別不高，只有大概100種被測量能溯源到SI單位，其他都不能溯源到SI單位；——GUM中評定MU時，是假設(shè)不存在偏倚的，如果存在，在評估MU之前實驗室要就行修正，這一點目前臨床實驗室還不能做到。實驗室面臨的普遍問題：能用于正確度評價的參考物質(zhì)不多、WHO的參考物質(zhì)不能提供MU、產(chǎn)品校準品不能提供MU。這一版的文件主要執(zhí)筆者是澳大利亞的GrahamWhite教授。GrahamWhite教授是采用“top-down”評定臨床實驗室測量不確定度的推動者之一，他也是澳大利亞臨床生物化學家協(xié)會（AACB）文件《定量醫(yī)學檢測中的測量不確定度》的主要作者。歷時7年時間，這個文件最終發(fā)布，并編號為ISO/TS20914。這里要補充一下，ISO文件有四種類型：IS（InternationalStandards）、TS（TechnicalSpecifications）、PAS（PubliclyAvailableSpecifications）、TR（Technic