銀屑病與血管生成因子

摘要:銀屑病是一種炎癥性疾病，血管生成是銀屑病病理改變的特征之一。作為銀屑病發(fā)生發(fā)展必不可少的條件，血管生成相關(guān)因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的研究日益受到重視?，F(xiàn)就目前若干銀屑病血管生成研究中較熱點(diǎn)的血管生成相關(guān)因子：血管內(nèi)皮生長因子，肝細(xì)胞生長因子，胸苷磷酸化酶，血小板反應(yīng)蛋白等的研究進(jìn)展作一綜述。銀屑病是一種常見的復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。以角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)過度增生、炎癥細(xì)胞浸潤、新生血管形成為其組織病理三要素。目前研究表明：銀屑病皮損處的真皮乳頭層微血管擴(kuò)張迂曲，通透性增高，血管數(shù)量增多，并認(rèn)為這種變化主要發(fā)生在毛細(xì)血管后微靜脈［1］。銀屑病中最先發(fā)生的病理改變是血管的分布和形成的改變［1,2］。在銀屑病患者非皮損皮膚中亦常能見到異常擴(kuò)張的血管［2］。銀屑病的復(fù)發(fā)則與皮損內(nèi)真皮乳頭內(nèi)皮細(xì)胞的過度表達(dá)有關(guān)。且銀屑病患者皮膚血管生成只與表皮變化有關(guān)，而與真皮無關(guān)［3］。微血管是皮膚組織與循環(huán)血液進(jìn)行物質(zhì)交換的場所。因此對銀屑病血管生成的研究有助于揭示銀屑病的發(fā)病機(jī)制，并指導(dǎo)臨床治療。目前有關(guān)銀屑病血管生成，特別是一些血管生成相關(guān)因子以及抗血管生成藥物治療銀屑病的研究日益受到重視。促血管生成物質(zhì)誘導(dǎo)血管生成的過程大致可分解為以下幾步：①內(nèi)皮細(xì)胞激活；②基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解；③內(nèi)皮細(xì)胞增生，并遷移到血管周圍基質(zhì)形成管腔；④新生血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)形成?，F(xiàn)就近幾年在銀屑病研究中的若干熱點(diǎn)血管生成因子的研究進(jìn)展綜述如下［4,5］。一、血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)又名血管通透性因子(VPF),有4種不同的亞型，在人類細(xì)胞中的氨基酸殘基數(shù)分別為121,165,189,206［6］,是由同一基因因mRNA剪接差異而生成的不同表達(dá)產(chǎn)物。VEGF在體內(nèi)可以增加血管通透性，促進(jìn)血管生成；在體外則作為內(nèi)皮細(xì)胞選擇性的有絲分裂原oVEGF是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的，它能改變內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)。VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的兩個(gè)酪氨酸激酶受體kdr與fit-1結(jié)合，使胞漿內(nèi)Ca濃度上升，刺激三磷酸肌醇(IP3)聚集，這一作用被認(rèn)為與磷酸肌醇特異性的磷脂酶C有關(guān)［6,7］。Siemeister等［8］報(bào)道：人工合成的VEGF變異體能抑制VEGF介導(dǎo)的受體自動(dòng)磷酸化和內(nèi)皮細(xì)胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通過囊泡-液泡細(xì)胞器(vesicular-vacuolarorganelleVVO)起效的［6］。VEGF能上調(diào)囊泡-液泡細(xì)胞器功能，調(diào)節(jié)血管基底膜上窗孔的開放或關(guān)閉，它的促血管通透性增加的作用較組胺強(qiáng)50000倍［9］。另有報(bào)道，VEGF在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中可能是通過一氧化氮/鳥苷酸環(huán)化酶信號級聯(lián)(guanylatecyclasesignalingcascade)放大起作用的［10］。Detmar等［9］報(bào)道，VEGFmRNA及蛋白表達(dá)水平在銀屑病患者皮損中明顯增加，而在正常人皮膚中幾乎沒有VEGFmRNA表達(dá)。患者非皮損處VEGFmRNA及蛋白水平表達(dá)亦增加，且出現(xiàn)銀屑病早期病理改變。研究發(fā)現(xiàn)VEGF染色位于基底層上(suprabasal)的也胞漿內(nèi)，kdr與flt-1的mRNA則表達(dá)于活動(dòng)期皮損的真皮乳頭層微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，在正常人或皮損更深部位則無kdr與flt-1的mRNA表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子/表皮生長因子(TGF-a/EGF)對培養(yǎng)的人KC中VEGFmRNA的表達(dá)有劑量依賴的誘導(dǎo)上調(diào)作用，TGF-a/EGF受體在銀屑病皮損中表達(dá)也明顯增高。TGF-a能刺激VEGF合成分泌。另外VEGFmRNA和TGF-amRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上證實(shí)了上述觀點(diǎn)。最近有研究表明，KC通過自分泌成纖維細(xì)胞生長因子FGF-4(bFGF)上調(diào)VEGFmRNA來表達(dá)其血管生成活性［11］。［!—empirenews.page—］由此可見VEGF所介導(dǎo)的銀屑病血管生成過程是：表皮KC在受到刺激后能通過自分泌或旁分泌的形式釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)VEGF表達(dá)，而VEGF則通過內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體kdr和flt-1使胞內(nèi)發(fā)生一系列改變，促使血管通透性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，最終導(dǎo)致新生血管形成。二、肝細(xì)胞生長因子肝細(xì)胞生長因子(HGF)又名擴(kuò)散因子(SF)，是由基質(zhì)細(xì)胞(stromal cell)、成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞分泌的糖蛋白，受體為c-met原癌基因(c-metproto-oncogene)的產(chǎn)物，是一跨膜酪氨酸激酶［12］。在體外，SF具有刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、管腔化的活性。體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)鼠SF及合成HGF能誘導(dǎo)血管生成，這一特性可被特異抗體所阻斷［12］oSF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌尿激酶，尿激酶與特異性受體結(jié)合，介導(dǎo)局灶性細(xì)胞外溶蛋白作用，SF在銀屑病患者皮損的新生血管周圍聚集表明SF的促血管生成活性是通過旁分泌方式起作用的［12］。研究表明SF能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶原激活物（PAs）,而PAs在血管生成的早期降解內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)時(shí)所必需的。Grant等［12］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損的SF陽性染色出現(xiàn)在真皮乳頭及乳頭層紡錘狀和單核細(xì)胞（spindle-shapedandmononuclearcell中，SF陽性細(xì)胞排列于新生血管周圍，但內(nèi)皮細(xì)胞上并無SF陽性染色。而正常人及銀屑病患者非皮損處皮膚幾乎無SF陽性染色。c-met蛋白出現(xiàn)在銀屑病患者的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，據(jù)此推斷SF是通過旁分泌形式刺激受體起作用的。生理劑量的SF在體內(nèi)試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的促血管生成活性。目前看來，它至少部分是直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞的。因?yàn)椋孩賁F在體外刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生，遷移和管腔化；②免疫組化研究表明，引起血管生成的SF劑量并不能使炎癥發(fā)生；③抗SF抗體能阻斷血管生成。由此可見表皮是通過各種介質(zhì)或其他形式作用于真皮細(xì)胞，促使其產(chǎn)生SF作用于內(nèi)皮的特異受體，再激發(fā)一系列溶蛋白作用。但這一機(jī)制的具體環(huán)節(jié)尚有待進(jìn)一步研究。三、胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶（TP）與血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PDECGF）同源，是參予胸苷可逆性水解為1-磷酸，2-脫氧核糖及胸腺嘧啶的酶。1-磷酸，2-脫氧核糖去磷酸后也有促血管生成作用。Creamer等［13］發(fā)現(xiàn)TPmRNA及蛋白在銀屑患者皮損處往往有過度表達(dá)。TP不是典型的分泌型血管生成因子。它位于胞內(nèi)，血管生成活性依賴于它的酶活性。酶分解胸苷為1-磷酸，2-脫氧核糖及胸腺嘧啶，前者對內(nèi)皮細(xì)胞有趨化作用。TP分布于表皮，在表皮突頂端的KG中僅顯示核染色，而在基底層上的KC中核與胞漿均有陽性染色。在銀屑病中，皮損處KC已被證實(shí)是炎癥前細(xì)胞因子的主要來源。體內(nèi)試驗(yàn)已證實(shí)銀屑病皮損表皮的致血管生成作用，目前已從表皮中提取出可溶性因子，這些因子擴(kuò)散入鄰近的真皮組4織，使炎癥細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生oTP在銀屑病中致血管生成作用的證實(shí)，以及它在表皮的定位亦與上述事實(shí)相符，進(jìn)一步推測TP可能是可溶性因子的一種,通過間接作用表達(dá)血管生成活性。目前一般認(rèn)為血管生成因子可分為直接作用和間接作用兩類，直接作用的能在體外誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、管腔化：14］。如粒細(xì)胞集落刺激因子，粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子，成纖維細(xì)胞生成因子，VECF,轉(zhuǎn)化生長因子a、B等。其他炎癥介質(zhì)如前列腺素E1、2,IL-1、6、8，一氧化氮，腫瘤壞死因子a、B等則具有直接或間接的血管生成作用。大部分的介質(zhì)都能誘導(dǎo)炎癥的某一方面，他們的血管生成活性往往與炎癥細(xì)胞的浸潤或毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)聯(lián)。最近有資料表明，前列腺素E2、IL-1、IL-6等炎癥介質(zhì)以及缺氧均能誘導(dǎo)VECF表達(dá)。由于銀屑病本身是一個(gè)炎癥性疾病，同時(shí)又有KC過度增生特性。因此這些血管生成因子與炎癥介質(zhì)。炎癥細(xì)胞三者之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系以及炎癥介質(zhì)本身的促血管生成活性在銀屑病的血管生成機(jī)制中的研究值得重視。在這些炎癥介質(zhì)中，尤以IL-8研究較為深入。銀屑病KC體外生長的條件培養(yǎng)基中，它的促血管生成活性能被抗IL-8抗體所阻斷，這一試驗(yàn)證明IL-8具有促血管生成活性，但通常人們認(rèn)為它是一血管生成前因子［15］oKonstantiniova等［16］發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的銀屑病成纖維細(xì)胞中，IL-8高表達(dá)，認(rèn)為以旁分泌形式在銀屑病中起作用，但與內(nèi)皮細(xì)胞之間是否以旁分泌形式聯(lián)系尚不清楚。［!—empirenews.page—］在銀屑病血管生成過程中，除了血管生成因子起作用外，還有抗血管生成因子的作用。據(jù)報(bào)道，血小板反應(yīng)蛋白-1（thrombospondin-1,TSPT）能抑制堿性成纖維細(xì)胞生成因子（bFGF）誘導(dǎo)的角膜血管生成［15］。另外在體外培養(yǎng)的銀屑病KC中發(fā)現(xiàn)有低表達(dá)的TSP-1，TSP-1在血小板a顆粒中大量存在，也可由上皮細(xì)胞分泌。它所引起的抗血管生成作用能被其抗體所阻斷。TSP-1位于成熟的靜止期血管旁，是一胞外基質(zhì)分子，在血管出芽時(shí)缺如。據(jù)報(bào)道，TSP-1的抗血管生成活性功能主要位于分子中心的兩個(gè)基團(tuán)上，一為前膠原同源區(qū)，另一為類裂解素樣片斷［15］。它的具體作用機(jī)制尚不明了，一般認(rèn)為可能是TSP-1的抗血管生成基團(tuán)與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，干擾了血管生成因子引起的信號傳遞系統(tǒng)所致。除TSP-1外，生理性抗血管生成因子如血管抑制素（angiostatin）,神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生的血管發(fā)生抑制因子(glioma-edrivedangiogenesisinhibitoryfactor)以及金屬蛋白酶組織抑制劑等［17］。但他們在銀屑病中的研究尚未見有文獻(xiàn)報(bào)道。四、總結(jié)銀屑病血管生