生物信息學(xué)與基因組學(xué)

生物信息學(xué)與基因組學(xué)人類基因組支配探討的背景、目標(biāo)意義后基因組時代DNA分子中含有特定遺傳信息的核苷酸序列，是遺傳物質(zhì)的最小功能單位。合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA所必需的全部核酸序列（通常是DNA序列）。故一個基因應(yīng)包含不僅是編碼蛋白質(zhì)肽鏈或RNA的核酸序列，還包括為保證轉(zhuǎn)錄所必需的調(diào)控序列、5′非翻譯序列、內(nèi)含子以及3′非翻譯序列等全部的核酸序列（蛋白質(zhì)基因和RNA基因）。基因基因組：攜帶生物體全部遺傳信息的核酸量。用來描述組成一種生物每個細(xì)胞內(nèi)DNA的全部序列。人類基因組是目前已知基因組中最大、最困難的基因組。20世紀(jì)80年頭后期生命科學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了一個新的探討領(lǐng)域——基因組學(xué)(genomics)。基因組學(xué)產(chǎn)生背景及概念1.背景：1985年提出HGP，隨著HGP的提出和實施，產(chǎn)生的基因組學(xué)。2.概念：從整體上探討一個物種的全部基因結(jié)構(gòu)和功能的新科學(xué)。人類基因組支配（HGP）

人類基因組支配的主要目標(biāo)是測定人類基因組全序列。人類基因組DNA由四種核苷酸（A、T、C、G）按確定的依次排列而成，基因組所含核苷酸總數(shù)為30億對。４月末我國科學(xué)家依據(jù)國際人類基因組支配的部署，完成了１％人類基因組的工作框架圖。５月國際人類基因組支配完成時間再度提前，預(yù)料從原定的２００３年６月提前至２００１年６月。５月８日由德國和日本等國科學(xué)家組成的國際科研小組宣布，他們已經(jīng)基本完成了人體第２１對染色體的測序工作。６月２６日各國科學(xué)家公布了人類基因組工作草圖。２００1年2月15日公布了人類基因組全序列及其分析結(jié)果，宣告人類有30,000-40,000條編碼蛋白質(zhì)的基因,僅占人類基因組序列的1％～5％，成人各種組織中又只有約10％的基因表達(dá)為蛋白質(zhì)。。一、相關(guān)的背景學(xué)問人類了解自己的過程器官水平整體水平細(xì)胞水平基因水平解剖圖組織細(xì)胞圖基因圖二、人類基因組支配（HGP）的提出迫切性：對人類健康和疾病與基因間緊密聯(lián)系相識的需求。單基因遺傳病，多基因病等。

可行性：現(xiàn)代科技的快速發(fā)展分子生物學(xué)，信息學(xué)，材料學(xué)，計算機科學(xué)，微電子科學(xué)等。人類基因組支配的提出和背景

theformationandbackgroundofHGP人類基因組支配的提出生存與健康是人類的頭等大事。人類很多疾病都與基因有關(guān)。舊的頑癥揮之末去，新的疾病此起彼伏，已近絕跡的傳染病又卷土重來，醫(yī)療費用大幅度增加，凡此種種，都使人類面臨著生老病死以及環(huán)境、資源的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。這一切呼喊著科技創(chuàng)新時代的到來。

人類基因組支配是與曼哈頓原子支配、阿波羅等月支配并稱的人類科學(xué)史上的重大工程。該支配于1990年首先在美國啟動，后有英（1989年）、日（1990年）、法（1990年）、中（1993年）、德（1995年）等國的科學(xué)家先后正式加入。曼哈頓原子彈支配阿波羅登月支配人類基因組支配人類基因組支配的背景早期的基礎(chǔ)探討兩件大事核輻射對人類基因的突變作用腫瘤十年支配盡管很多國家的人類基因組的探討在70年頭起先，80年頭初具確定規(guī)模，然而，列入國家級項目的大規(guī)模探討是在美國領(lǐng)先啟動的。1984年在美國Utah州的Alta專家小組會議上探討了人類全基因組DNA測序前景和意義；1985年在美國能源部的加州會議上指出了測定人類基因組全序列的動議，并形成了支配草案；1986年3月，DulbeccoR在《Science》雜志上發(fā)表的短文對啟動人類基因組支配起到了關(guān)鍵性作用，他指出“要從整體上探討和分析整個人類基因組”，“這一支配的意義，可以與折服宇宙的支配相媲美?！比祟惢蚪M支配發(fā)展歷程1990年10月國際人類基因組支配正式起動。1998年5月一批科學(xué)家在美國羅克威爾組建塞萊拉基因公司，目標(biāo)是投入３0億美元，到2001年繪制出完整的人體基因圖譜，與國際人類基因組支配綻開競爭。10月23日美國國家人類基因組探討所在美國《科學(xué)》雜志上發(fā)表聲明說，人類基因組支配的全部測序工作將比原支配提前兩年，即在2003年完成。1999年3月15日英國韋爾科姆基金會宣布，由于科學(xué)家加快工作步伐，人類基因組工作草圖將提前至2000年完成。

９月中國獲準(zhǔn)加入人類基因組支配，負(fù)責(zé)測定人類基因組全部序列的１％，也就是３號染色體上的3000萬個堿基對，使中國成為繼美、英、日、德、法之后第六個國際人類基因組支配參與國，也是參與這一支配的唯一發(fā)展中國家。１２月１日國際人類基因組支配聯(lián)合探討小組宣布，他們完整地譯出人體第２２對染色體的遺傳密碼，這是人類首次成功地完成人體染色體基因完整序列的測定。２０００年３月１４日美國總統(tǒng)克林頓和英國首相布萊爾發(fā)表聯(lián)合聲明，呼吁將人類基因組探討成果公開，以便世界各國的科學(xué)家都能自由地運用這些成果。４月６日塞萊拉公司宣布已破譯出一名試驗者的完整遺傳密碼。美國當(dāng)?shù)貣|部時間2000年6月26日上午10時，是人類科學(xué)史上值得紀(jì)念的日子。由6國(美、英、法、德、日、中)合作、公眾支持的國際人類基因組支配協(xié)作組在全球同一時間聯(lián)合宣布：人類生命藍(lán)圖——人類基因組“工作框架圖”已經(jīng)完成。這是人類基因組支配（HumanGenomeProject，HGP）取得的重大成果，也是自然科學(xué)史上最重要的里程碑。它的問世標(biāo)記著人類在探討自身規(guī)律的過程中邁出了至關(guān)重要的一步，也預(yù)示著人類在探究生命奇異的歷史進程中翻開了新的篇章。這項全人類共同協(xié)作的宏大工程將永載人類發(fā)展的史冊。三、人類基因組支配探討的目標(biāo)1990年美國國立衛(wèi)生探討院NIH和美國能源部DOE兩家機構(gòu)制定了人類基因組第一個五年支配（1991—1995），包括人類基因組的遺傳圖譜、物理圖譜和幾種模式生物的DNA序列。經(jīng)過大量細(xì)致的工作，第一個五年支配提前完成。1993年，為了擴展和修改第一個支配項目，又制定了1994—1998年的目標(biāo)策略。主要內(nèi)容包括：1.人類基因組的遺傳圖譜、物理圖譜、序列圖譜和基因圖譜繪制。

基因鑒定、鑒定人類基因組和模式生物基因組的全部基因。

基因組探討技術(shù)的建立、創(chuàng)新與改進、長期的目標(biāo)是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上建立基礎(chǔ)試驗室能便利操作的技術(shù)方法，并適用于其他生物基因組的測序。2、模式生物基因組的作圖和測序完成和接著進行大腸桿菌（E.coli）、酵母（S.cesevisiae）、美麗線蟲（C.elegans）、果蠅（Drosoohila）基因組測序；1998年底結(jié)束對有應(yīng)用價值的人類與小鼠相像的基因序列的探討。3、建立生物信息數(shù)據(jù)系統(tǒng)開發(fā)信息儲存、處理及相應(yīng)的軟件，建立數(shù)據(jù)溝通的有效的工具標(biāo)準(zhǔn)。探討基因組比較和轉(zhuǎn)譯的手段。4、解決人類基因組所涉及的倫理、法律和社會問題（ELSI）接著制定與HGP相關(guān)的政策法規(guī)，制定、宣揚與基因試驗有關(guān)以及有應(yīng)用價值的基因的政策。5、技術(shù)轉(zhuǎn)讓激勵和加強基因組探討中的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。基因組支配的外延目標(biāo)1998年底，依據(jù)第一個五年支配的目標(biāo)完成狀況，又出臺了1998—2003年其次個五年支配的具體目標(biāo)。1、人類基因組測序目標(biāo)⑴2003年底完成人類基因組的全序列測定包括特殊區(qū)域的測定?；驇煲獢U大2—3倍。⑵2001年前完成1/3的人類DNA核苷酸序列測定任務(wù)。增加互補DNA(cDNA)和細(xì)菌人工染色體(BAC)克隆文庫，完成高精確性、跨度大的序列的測定，分析人類和非人類基因組的序列差異，確定“空洞”（gap）序列的位置和大小。2、測序技術(shù)的發(fā)展目標(biāo)⑴接著提高測序反應(yīng)效率，通過技術(shù)創(chuàng)新降低成本，通過自動化、微型化、技術(shù)配套等手段每年測序達(dá)到500Mb，每個堿基降到25美分。⑵支持新技術(shù)探討，利用微電子結(jié)構(gòu)系統(tǒng)快速、大規(guī)模檢測DNA并進行蛋白質(zhì)測序。⑶探究簡便快捷的方法使新技術(shù)得到大規(guī)模應(yīng)用。四、國際合作美國54%2、3、4、5、7、8、9、10-、11、12、15、16、17、18、19X和Y染色體測序分析英國33%1、6、9、10、11、13、20、22和X染色體測序分析日本7%2、6、8、11、18、21、22號染色體測序分析法國2.8%14號染色體測序分析“協(xié)作”精神“高度負(fù)責(zé)”精神HGP探討進展前半段時間，進展緩慢1997年，5%的任務(wù)1998年，加速了進程1999年，22號染色體2000年4月，美國5、16、192000年5月，德、日21號染色體2000年6月，公布草圖人類遺傳基因數(shù)量比原先估計的少很多基因分布不勻整99.9%的基因密碼是相同的帶動了大腸桿菌（E.coli）、酵母（S.cesevisiae）、美麗線蟲（C.elegans）、果蠅（Drosoohila）、小鼠等模式生物的全基因組破譯。河豚魚與人類基因數(shù)大致相當(dāng)且內(nèi)含子少果蠅無脊椎動物中在進化保守序列上與人類最為接近的我國的人類基因組支配探討進展我國是1999年提出參與HGP國際合作支配的，經(jīng)中科院遺傳所楊煥明教授等人的主動努力，在同年9月實行的第五屆國際人類基因組戰(zhàn)略會議上，中國得以擔(dān)當(dāng)3號染色體短臂的1%測序任務(wù)，約3千萬個堿基對的全序列測定。經(jīng)過中科院遺傳所人類基因組中心、國家人類基因組南方、北方中心科技人員的共同努力，于2000年6月如期完成了擔(dān)當(dāng)?shù)娜蝿?wù)。1993年，我國就起先啟動人類基因組的項目探討，1993年和1997年分別開展了“中華民族基因組中若干基因結(jié)構(gòu)位點的探討”和“重大疾病相關(guān)基因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能探討”。科學(xué)家首次發(fā)覺位于1號染色體上的神經(jīng)性耳聾的致病基因；給鼻咽癌基因在染色體上定位（3和7號）；克隆出若干白血病基因并針對其結(jié)構(gòu)和功能進行了深化探討；對原發(fā)性高血壓、精神病等多基因病患者及家系進行全基因組掃描；定位了X染色體上視網(wǎng)膜色素變性的相關(guān)區(qū)域；克隆了數(shù)百條來自造血、內(nèi)分泌、神經(jīng)、心血管、生殖系統(tǒng)等有關(guān)的新基因的全長基因；血友病B致病基因的基因治療取得突破性進展；對血友病A（FVⅢ）和馬凡式綜合癥（Marfan）等致病基因與疾病的關(guān)系進行了有價值的探究；建立了我國西南地區(qū)、東北地區(qū)12個少數(shù)民族（傣、景頗、德昂、藏、壯、黎、彝、布朗、基諾、鄂倫春、達(dá)斡爾、鄂溫克)及南、北方兩個漢族人群的733個永生細(xì)胞株庫。

HGP的意義誕生了新學(xué)科、新領(lǐng)域生物信息學(xué)比較基因組學(xué)(comparativegenomics)以跨物種、跨群體的DNA序列比較為基礎(chǔ)，利用模式生物與人類基因組之間便碼依次和組成、結(jié)構(gòu)上的同源性，探討物種起源、進化、基因功能演化、差異表達(dá)和定位、克隆人類疾病基因蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)以蛋白質(zhì)整體水平表達(dá)和空間構(gòu)象與功能的相關(guān)性為主要目標(biāo)，以探討基因組DNA序列與蛋白質(zhì)之間錯綜困難關(guān)系為主要內(nèi)容的醫(yī)學(xué)基因組學(xué)(medicalgenomics)以基因組學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的親密結(jié)合為基本特征、以基因治療為突破口，探討不同個體疾病、藥物反應(yīng)與DNA多態(tài)關(guān)系的人類基因組探討方向基因組學(xué)（genomics）作為一門特地學(xué)科。它涵蓋以下幾個方面：結(jié)構(gòu)基因組學(xué)，主要探討核酸或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、定位、功能及其相互作用；與蛋白質(zhì)組學(xué)內(nèi)容親密相關(guān)。功能基因組學(xué)，主要探討基因的表達(dá)、調(diào)控、功能及基因間的相互作用；比較基因組學(xué),包括對不同進化階段生物基因組的比較探討，也包括不同人種、族群和群體基因組的比較探討。藥物基因組學(xué)、疾病基因組學(xué)等分支學(xué)科也不斷發(fā)展起來。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（一）概念和目的以全基因組測序為目標(biāo)的基因結(jié)構(gòu)探討，弄清基因組中全部基因的位置和結(jié)構(gòu)，為基因功能的探討奠定基礎(chǔ)。其目的是建立高辨別的遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄圖譜和序列圖譜。遺傳圖譜（連鎖圖譜）：指基因或DNA標(biāo)記在染色體上的相對位置與遺傳距離。通過該圖譜可分清各基因或DNA片段之間的相對距離與方向，如靠近著絲?；蚨肆！?.物理圖譜：指DNA序列上兩點間的實際距離(bp)。3.序列圖譜（分子水平的物理圖譜）：以某一染色體上所含的全部堿基依次繪制的圖譜。4.基因圖譜：在人類基因組中鑒別出占據(jù)2%-5%長度的全部基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能。比較基因組學(xué)通過比較人類基因組與其他模式生物基因組的異同，以便更好地了解人類基因組的結(jié)構(gòu)和便于蛋白組學(xué)探討。大腸桿菌（E.coli）、酵母（S.cesevisiae）、美麗線蟲（C.elegans）、果蠅（Drosoohila）、小鼠等模式生物。人類基因組“工作框架圖”誕生的意義一、鑒定人類基因，揭開人類生命奇異二、DNA序列的詮釋將把人類帶入基因醫(yī)學(xué)的新時代。三、人類DNA序列圖譜的建立帶動了對小鼠的大腸桿菌、酵母、美麗線蟲以及近30多種微生物全基因組破譯和一些其他生物DNA圖譜繪制。四、

人類基因組支配會使以DNA序列為基礎(chǔ)的生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)生空前的變革。五、隨著人類基因組支配探討的進一步深化，有關(guān)倫理、法律等社會問題將受到不同程度的影響，人類固有的傳統(tǒng)觀念將發(fā)生變更。六、基因組工程的開展將推動生物進化、物種多樣性、環(huán)境對生物作用等方面理論探討的逐步深化。七、基因組學(xué)是從整體上探討一個物種的全部基因結(jié)構(gòu)和功能的新科學(xué)，它將從整體上揭示生物各組織器官生長、發(fā)育、蒼老、死亡的奇異。八、基因組學(xué)作為應(yīng)用科學(xué)將對生命科學(xué)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)及社會、經(jīng)濟各方面的發(fā)展產(chǎn)生重大的推動作用。九、人類基因組支配的發(fā)展誕生了很多新學(xué)科、新產(chǎn)業(yè)。基因組醫(yī)學(xué)及相關(guān)的社會、倫理、法律問題預(yù)料醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢相關(guān)基因的檢測作為癥狀前診斷依據(jù)是今后預(yù)料醫(yī)學(xué)的重要內(nèi)容應(yīng)用基因組學(xué)的發(fā)展疾病的基因診斷與產(chǎn)前診斷藥物個體反應(yīng)性評價DNA身份鑒定與親子鑒定植入前遺傳學(xué)診斷與胎兒選擇基因治療基因制藥與基因疫苗轉(zhuǎn)基因動物遺傳詢問與遺傳倫理學(xué)的新范疇科學(xué)技術(shù)方面經(jīng)濟發(fā)展方面社會發(fā)展方面

在科學(xué)上，基因組科學(xué)將成為領(lǐng)頭科學(xué)。基因組結(jié)構(gòu)和功能的闡明已經(jīng)和正在給信息科學(xué)等學(xué)科的發(fā)展帶來無限機遇，為說明生命現(xiàn)象和疾病發(fā)朝氣理供應(yīng)了新的可能性，這將徹底變更現(xiàn)存的醫(yī)療模式。

在經(jīng)濟發(fā)展上，基因組科學(xué)是基礎(chǔ)理論探討與應(yīng)用相結(jié)合的典范。由于遺傳結(jié)構(gòu)語言的破譯和基因功能的闡明可干脆指導(dǎo)基因產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生工作，其社會效益和經(jīng)濟效益將不行估量。基因組產(chǎn)業(yè)將成為21世紀(jì)朝陽產(chǎn)業(yè)，它的巨額經(jīng)濟效益吸引著投資商和企業(yè)向這一領(lǐng)域匯聚。目前國際的一些著名公司正在進行著一場重組和改造，把主要目標(biāo)放在與基因相關(guān)的產(chǎn)業(yè)開發(fā)上。

在社會發(fā)展方面，人類將面臨一場新的挑戰(zhàn)。必需解決人基因組探討帶來的社會、倫理和法律問題，必需變更傳統(tǒng)觀念，以適應(yīng)科學(xué)的發(fā)展。后基因組支配解讀、破譯這些基因的結(jié)構(gòu)與功能，以及基因之間的相互關(guān)系與調(diào)控作用。一個以基因組功能探討為主要內(nèi)容的“后基因組時代”即功能基因組學(xué)（functionalgenomics)時代已經(jīng)到來。以人基因組結(jié)構(gòu)為主要探討內(nèi)容的稱為基因組學(xué)以結(jié)構(gòu)探討之后的基因組功能為主要探討內(nèi)的稱為后基因組學(xué)人類后基因組探討是在基因組序列的探討基礎(chǔ)上開展起來的實質(zhì)性的核心探討。后基因組時代生物學(xué)的中心任務(wù)是揭示基因組及其所包含的全部基因功能，并在此基礎(chǔ)上闡明遺傳、發(fā)育、進化、功能調(diào)控等基本生物學(xué)問題，以及與人類健康和疾病相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)問題。主要闡明由基因組內(nèi)基因編碼產(chǎn)生的真正執(zhí)行生命活動的全部蛋白質(zhì)的表達(dá)規(guī)律和生物功能，揭示基因組內(nèi)核苷酸序列所隱藏的生物學(xué)功能和意義。后基因組時代——功能基因組學(xué)的探討內(nèi)容人類基因的識別和鑒定接受生物信息學(xué)、計算機生物技術(shù)和生物學(xué)試驗手段以及兩者結(jié)合的方法進行比較基因組的探討。人類基因組多樣性支配人類基因組多樣性支配主要探討人類群體的分子多態(tài)性和表型多樣性的變更規(guī)律及其不同群體和個體之間疾病易感性和抗性上的差異緣由。通過對人類的起源、進化、遷移與分子多態(tài)的變更事務(wù)相互關(guān)系探討，探究生物起源、進化的規(guī)律性的遺傳證據(jù)。人類基因組單體圖（Hapmap)目的是在通過測序了解遺傳基本信息的基礎(chǔ)上，進一步確立世界上主要族群基因組的遺傳變異圖譜。主要內(nèi)容是對亞、非、歐裔全基因組中DNA序列上的多態(tài)位點進行測定和分析，由此構(gòu)建出整合了人類遺傳多態(tài)信息的每條染色體的“單體型圖”探討全基因組SNPs的最大局限是其巨大的經(jīng)費投入。Hapmap國際協(xié)作組于2002年10月27-29日在美國華盛頓召開了“第一屆國際人類基因組單體型圖支配的戰(zhàn)略會議”，