獸醫(yī)藥理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué)基本概念

獸醫(yī)藥理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué)基本概念第1頁/共23頁獸醫(yī)毒理學(xué)基本概念第2頁/共23頁Toxicology由”toxikon”與”logols”兩個希臘文組合而成。定義：研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用及其作用機(jī)理的科學(xué)第3頁/共23頁獸醫(yī)毒理學(xué)主要研究任務(wù)獸藥、添加劑、飼料中有毒有害物質(zhì)的檢測及安全性評價動物性食品中藥物殘留檢測第4頁/共23頁一、毒物及其毒性p6毒物（poisonortoxicant)毒素（toxin)由活的機(jī)體產(chǎn)生的毒性（toxicity)危險性（risk)

染毒劑量、時間、途經(jīng)、接觸頻率有關(guān)具有選擇性（選擇毒性）安全性（safety)

第5頁/共23頁毒性參數(shù)p10閾劑量/觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）無作用劑量NOEL/未觀察到損害作用劑量NOAEL致死劑量/濃度（LD/LC）絕對致死劑量LD100最小致死量LD01/MLD最大耐受量LD0/MTD半數(shù)致死量LD50(mg/kgbw)半數(shù)耐受量TLm(mg/L)日許量ADI第6頁/共23頁毒性作用p66對生物膜的損害作用自由基對膜蛋白\脂質(zhì)的氧化；膜通透性、

流動性、膜電荷的影響等與生物大分子的共價結(jié)合與核酸/蛋白/脂質(zhì)的共價結(jié)合影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對酶系統(tǒng)的干擾第7頁/共23頁二、毒物的毒性作用評價p83一般毒性（generaltoxicity)特殊毒性（specialtoxicity)致突變作用致癌作用生殖發(fā)育毒性

致敏作用神經(jīng)毒性免疫毒性急性毒性蓄積毒性亞慢性毒性慢性毒性第8頁/共23頁（一）一般毒性試驗定義：在一定劑量、一定接觸時間、一定接觸方式下，總體毒效應(yīng)。急性毒性（acutetoxicity)：一次或于24h內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后，

在短期內(nèi)發(fā)生的毒性效應(yīng)。第9頁/共23頁1、急性毒性試驗?zāi)康?/p>

了解毒性強(qiáng)度（LD01、LD50、LD100、

LD0/MTD）；毒性作用及靶位，初步評價其危險性；劑量-效應(yīng)關(guān)系，為其他毒性試驗的劑量設(shè)計、

觀察指標(biāo)作參考；了解致死原因。第10頁/共23頁2、急性毒性試驗半數(shù)致死量測定的試驗設(shè)計

1）實驗動物嚙齒類：大、小鼠、豚鼠、家兔非嚙齒類：犬、貓

常用實驗動物體重大鼠小鼠家兔180-200g18-22g2-2.5kg第11頁/共23頁動物數(shù)量：小鼠10只/組大鼠5只/組雌雄各半2）染毒途經(jīng)：經(jīng)口/經(jīng)呼吸道/經(jīng)皮膚/注射染毒注射方式小鼠大鼠家兔犬iv0.2-0.51.0-2.03.0-10.035.0-50.0im0.1-0.20.2-0.50.5-1.02.0-5.0sc0.1-0.50.5-1.01.0-3.03.0-10.0ip0.2-1.01.0-3.05.0-10.05.0-15.0常用實驗動物注射量第12頁/共23頁3）劑量設(shè)計預(yù)試驗→LD0，LD100

分組：改良寇氏法（Kaber)

各組動物數(shù)相等，按等比級數(shù)設(shè)計劑量公比r=(b/a)(1/n-1)r在1.2～1.5

一般分為4～6組，各組劑量分別為：

a；ar；ar2；ar3

；…ar(n-1)=b4）試驗期限及觀察指標(biāo)試驗期限：一般為一周

第13頁/共23頁

中毒部位毒性癥狀表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

呆滯:對刺激反應(yīng)遲緩、減弱、消失；不安：對刺激反應(yīng)過敏、興奮；強(qiáng)直：行動姿勢改變、叫聲異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)植物神經(jīng)系統(tǒng)瞳孔縮小、放大;分泌增多，如流涎、流淚呼吸系統(tǒng)鼻孔流鼻涕、呼吸緩慢、困難、潮式呼吸、速率加快等心血管系統(tǒng)心動過速、緩慢、心律不齊、心跳過強(qiáng)、微弱胃腸系統(tǒng)氣脹、腹瀉、便秘、糞便不成形、糞便黑色生殖系統(tǒng)乳腺膨脹、會陰部污濁、陰囊下垂等皮膚、毛皮膚發(fā)紅、松弛、皮疹、毛豎起粘膜口腔流粘液、充血、潰瘍、出血性紫紺眼睛上瞼下垂、眼球突出混濁其他直腸溫度升高、降低；消瘦；拒食等觀察指標(biāo)第14頁/共23頁5）LD50的計算

LD50=lg-1[Xm－i(∑p－0.5)]

Xm：最大劑量的對數(shù)（lgb)i:相鄰兩組對數(shù)劑量之差（lgr)p:死亡率總和（以小數(shù)表示）第15頁/共23頁3、急性毒性試驗評價

表.化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(WHO,1977)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━毒性分級ig大、小鼠LD50

吸入大、小鼠LC50

經(jīng)皮兔LD50

人口服可能的

(mg/kg)(ppm)(mg/kg)致死量(g/60kg)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━極毒<1<10<50.06劇毒1-5010-1005-444中等毒51-500101-100045-35030低毒501-50001001-10000351-2180250實際無毒>5000>10000>2180>1200━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*吸入毒性LC50指中毒欄中的濃度,一次中毒2-4小時,觀察24天

第16頁/共23頁（二）特殊毒性1、致突變作用（mutagenesis)

基因突變：堿基置換、移碼、片斷改變?nèi)旧w畸變：斷裂、缺失（微小體）、

成環(huán)狀、易位等致突變檢測方法：體外：Ames試驗體內(nèi)：微核試驗，顯性致死試驗第17頁/共23頁2、生殖發(fā)育毒性作用生殖毒性主要研究外來化合物對生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用及其評定

發(fā)育毒性對子代在胚胎期、胎兒期和幼仔發(fā)育的影響及其評定第18頁/共23頁生殖發(fā)育毒性評價方法（1）三段生殖毒性試驗

階段給藥時間

觀察指標(biāo)一般生殖毒性妊娠前期（♀14d,♂60d)孕后20d剖檢，受精率、妊娠率、活胎數(shù)、死胎數(shù)、畸胎數(shù)、著床數(shù)等致畸試驗器官形成期(檢栓后7－16d)畸胎總數(shù)、畸形總數(shù)圍產(chǎn)期毒性試驗孕后6d至產(chǎn)后20d受孕率、產(chǎn)仔數(shù)、死亡率、存活率、外觀畸形、生長指數(shù)第19頁/共23頁（2）繁殖試驗評價對親代生殖和子代的發(fā)育、生殖影響。

分一代和多代系列試驗多代繁殖試驗可觀察對子代的生殖毒性。第20頁/共23頁三、獸藥的安全性毒理學(xué)評價特殊毒性：致突變致畸體外：Ames試驗（必做）