化療藥物的毒性反應(yīng)及防治

關(guān)于化療藥物的毒性反應(yīng)及防治第1頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三

由于尚未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞與正常細胞在代謝上有根本性的生化差異，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。據(jù)美國的統(tǒng)計，因化療副反應(yīng)及并發(fā)癥引起的死亡率為3%～10%。

第2頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三WHO分級

NCI-CTC

分級

化療藥物副反應(yīng)的分度為0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。

第3頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)可按發(fā)生時序大致上分為近期毒性反應(yīng)和遠期毒性反應(yīng)兩大類。近期毒性反應(yīng)一般指發(fā)生于給藥后四周以內(nèi)所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，又可分為局部反應(yīng)和全身反應(yīng)兩大類。第4頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三局部刺激主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎，抗腫瘤藥物滲漏后可局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進損傷的恢復(fù)?；瘜W(xué)性靜脈炎的治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預(yù)防。第5頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三

全身反應(yīng)第6頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三脫發(fā)化療后會出現(xiàn)一過性的脫發(fā)，以頭部最為常見，是接受化療時常見的副作用，發(fā)生率僅次于惡心、嘔吐。脫發(fā)最早見于化療后1~2周，2個月后達到高峰，化療停止1~2個月開始再生。最易引起脫發(fā)的藥物：紫杉類、蒽環(huán)類、CTX、VP-16等第7頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三脫發(fā)的分級0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度脫發(fā)無輕度脫發(fā)中度、斑狀脫發(fā)完全脫發(fā)，可再生脫發(fā)，不能再生第8頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三脫發(fā)的預(yù)防措施：避免使用電吹風(fēng)、卷發(fā)器、發(fā)膠、染發(fā)及過分梳頭；應(yīng)用性質(zhì)和緩的以蛋白質(zhì)為主的洗發(fā)劑，避免刺激性強的洗發(fā)用品；告知病人化療藥物都有可能出現(xiàn)脫發(fā)及易致脫發(fā)的藥物，在停止化療后約一個半月會重新生長，使病人消除顧慮；脫發(fā)后每日晨晚護理時應(yīng)將床上脫發(fā)掃干凈，減少對病人不良刺激；

第9頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三幫助病人選擇合適假發(fā)套，糾正形象改變所造成負性情緒。止血帶：降低頭皮處藥物血漿濃度，血壓計套帶套住發(fā)際下，使收縮壓保持在6.7kPa以上，持續(xù)到用藥后15分鐘冰帽：頭皮血管暫時性收縮，減少到達毛囊細胞的藥物量，在化療前10～15分鐘用冰帽覆蓋整個頭皮，持續(xù)到用藥后50～60分鐘。第10頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三過敏反應(yīng)分局部和全身兩種。

局部表現(xiàn)：

蕁麻疹、藥疹、剝脫性皮炎；為沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團、蕁麻疹或紅斑，ADM、EPI等給藥時較常見。

局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥；

如靜脈使用激素或生理鹽水后消退仍可繼續(xù)使用，但應(yīng)慢速，密切觀察。過敏性反應(yīng)

第11頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三全身反應(yīng)：可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、低血壓、紫紺等。患者可自訴有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、排便感及焦慮。需立即停止輸液并作相應(yīng)處理。第12頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三常見引起過敏反應(yīng)的抗腫瘤藥物：紫杉類、L－門冬酰胺酶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、VP-16、博萊霉素、鉑類等；對于全身過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，程度較嚴重的化療藥物需要預(yù)防性抗過敏治療。如：紫杉類、L－門冬酰胺酶，無論劑量大小、滴注時間長短，均必須行抗過敏預(yù)處理。第13頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)：呼吸困難，胸悶，咳嗽，寒戰(zhàn)，嘔吐，心動過速，躁動不安，低血壓，休克立刻終止輸注化療藥物；維持靜脈輸液，NS或者GS沖管，輸液器中的藥物丟棄；靜脈給予地塞米松針5mg快速推注，必要時可加量10-20mg；如出現(xiàn)寒戰(zhàn)，則給予肌注非那根針25mg或者地塞米松針5mg靜脈注射抗過敏；第14頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三如患者出現(xiàn)休克癥狀，則靜推腎上腺素0.01mg/kg，緩慢靜注，根據(jù)情況可10分鐘重復(fù)一次；吸氧，同時檢測血氧飽和度的變化；床邊心電監(jiān)護，每2min監(jiān)測生命體征1次直至穩(wěn)定，然后每5min監(jiān)測1次共30min，后改為15min監(jiān)測1次至正常；如出現(xiàn)心跳、呼吸驟停，立即行心肺復(fù)蘇。第15頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三消化道反應(yīng)——嘔吐類別內(nèi)容特點急性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后24小時內(nèi)發(fā)生多發(fā)生于用藥后1~2小時特別多見于初次化療者遲發(fā)性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后超過24小時發(fā)生有時可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定第16頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三消化道反應(yīng)——嘔吐分級Ⅰ度惡心Ⅱ度暫時性嘔吐Ⅲ度嘔吐，需治療Ⅳ度難控制的嘔吐第17頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三不同藥物致吐性很大不同，分四組:致吐風(fēng)險等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險HIGH(高度致吐風(fēng)險)>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險)30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險)<10%第18頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三HIGH(高度致吐風(fēng)險靜脈用藥)MODERATE(中度致吐風(fēng)險靜脈用藥)AC方案(阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)順鉑環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2達卡巴嗪異環(huán)磷酰胺≥100g/m2氮芥鏈脲霉素表柔比星＞90mg/m2異環(huán)磷酰胺≥2g/m2

雙氯乙基亞胺

卡鉑奧沙利鉑阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺<2g/m2白消安阿糖胞苷>200mg/m2阿扎胞苷氯法拉濱去甲氧柔紅霉素白介素-2>12-15百萬U/m2干擾素α≥10百萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊達比星放線菌素D美法侖甲氨蝶呤≥250mg/m2替莫唑胺氨磷汀>300mg/m2第19頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三LOW(輕度致吐風(fēng)險靜脈用藥)MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險靜脈用藥)紫杉醇多西他賽吉西他濱卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞噴司他丁5-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤>50<250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體米托蒽醌紫杉醇-白蛋白納米粒干擾素α>5<10百萬U/m2白介素-2≤12百萬U/m2依托泊苷伊沙匹隆羅米地辛氟尿苷BrentuximabvedotinEribulinPralatrexate西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗帕尼單抗阿侖珠單抗貝伐單抗長春堿長春新堿（脂質(zhì)體）長春瑞濱甲氨蝶呤≤50mg/m2培門冬酶干擾素α≤5百萬U/m2博來霉素阿糖胞苷<100mg/m2右雷佐生奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱戊柔比星地尼白介素2門冬酰胺酶硼替佐米易普利姆瑪?shù)?0頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三另有與化療無關(guān)的惡心和嘔吐如:阿片類止痛藥。有關(guān)疾病:腦轉(zhuǎn)移、消化道梗阻等。其它原因:胃炎、感染、放療等。第21頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三藥物作用機制作用部位療效副作用激素類不明

一般消化道潰瘍、糖尿、類皮質(zhì)醇增多癥、水鈉潴留抗組胺類（非那根）抗血清素周圍系統(tǒng)及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪類（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周圍系統(tǒng)好低血壓、體溫降低、中樞受抑、肝功能損害胃復(fù)安抗-DOPA及抗5-HT3周圍系統(tǒng)及CNS較好嗜睡、乏力、錐體外系綜合征苯二氮卓類（安定）抗血清素大腦皮層一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受體結(jié)抗劑抗5-HT3CTZ和周圍系統(tǒng)好頭痛、便秘、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高常用止吐藥物分類及作用機理NK-1受體拮抗劑

阻斷Ｐ物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

一般可誘導(dǎo)細胞色素P450酶3A4、細胞色素P450酶2C9第22頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療引起嘔吐的處理原則急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復(fù)安，5-HT3受體拮抗劑與地塞米松配合；遲發(fā)性嘔吐常見于順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素。尚缺少有效的防治方法，多在發(fā)生后予以治療；胃復(fù)安、地塞米松、阿瑞吡坦。預(yù)期性嘔吐是由既往嘔吐所產(chǎn)生的負面影響而引起的。常規(guī)止吐藥物無效，可給予心理疏導(dǎo)，也可予以抗焦慮藥?？菇箲]藥勞拉西泮和阿普唑侖常與止吐藥聯(lián)合使用來治療預(yù)期性惡心嘔吐。第23頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三消化道反應(yīng)——腹瀉引起腹瀉的化療藥以5-Fu類最多見。目前以CPT-11引起的腹瀉最嚴重。

膽堿能綜合癥：阿托品遲發(fā)型腹瀉：易蒙停第24頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療引起腹瀉的處理原則每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應(yīng)立即停止化療并需要及時對癥治療；輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可停止；腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補充足夠的能量，維持水及電解質(zhì)平衡，尤其要防止低鉀的發(fā)生；大便培養(yǎng)陽性者應(yīng)予抗感染治療，主要是針對大腸桿菌感染。對于由5-Fu、CPT-11導(dǎo)致的腹瀉可能會引起嚴重的并發(fā)癥，應(yīng)積極治療；其它化療藥物引起的腹瀉大多會自行緩解。注意大便顏色，警惕消化道出血第25頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療引起腹瀉的護理措施飲食調(diào)整：進食高蛋白、高熱量、少渣食物，避免對胃腸道有刺激的飲食；避免進食產(chǎn)氣性食物如糖類、豆類、碳酸飲料等；嚴重腹瀉時，應(yīng)先進流質(zhì)，待腹瀉停止后逐漸改為半流質(zhì)直至普食。肛門護理：排便后用溫水及軟性肥皂清洗肛門并保持肛門部干燥；表面涂氧化鋅軟膏，防止局部皮膚受損；嚴重者可用高錳酸鉀液坐浴。注意大便的次數(shù)和性質(zhì)，如有異常留標(biāo)本送檢，疑有感染需行培養(yǎng)。第26頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三消化道反應(yīng)——便秘臨床最常見引起便秘的藥物是長春堿類，合并使用5-HT3受體拮抗劑或嗎啡類止痛藥物，便秘更為嚴重。其他因素包括：腫瘤腸道內(nèi)、外梗阻、飲食因素、長期臥床等。第27頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三防治便秘的措施多食富含纖維性食物，有助于軟化糞便；進行適當(dāng)?shù)倪\動，有助于胃腸道蠕動；適當(dāng)補充液體，防止嘔吐和腹瀉所導(dǎo)致的脫水；對于有便秘史的患者應(yīng)用長春堿類化療藥或/和應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，可預(yù)防性應(yīng)用糞便軟化劑或緩瀉劑，如酚酞、番瀉葉、開塞露等、舒泰清。灌腸。第28頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三口腔炎接受化療后口腔炎的發(fā)生率約為40%。早期表現(xiàn)為輕度紅斑和水腫，嚴重的口腔炎可引起潰瘍、感染和出血，并且由于疼痛而影響進食。多在化療后5~14天出現(xiàn)，持續(xù)7~10天可愈合。常見引起口腔炎的藥物：MTX、5-FU、ADM等。第29頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三預(yù)防及治療措施向患者介紹有關(guān)口腔衛(wèi)生及護理的常識，每天觀察患者口腔內(nèi)感覺及味覺有無變化；保持口腔衛(wèi)生，用軟牙刷刷牙，選用非刺激性潔牙劑；進食后漱口；忌煙酒、避免食用過熱、過涼、辛辣、粗糙的刺激性食物。

第30頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、慶大霉素16萬U的生理鹽水進食前含漱，每次10~15ml，在口內(nèi)保留0.5~1分鐘，每天2~3次，可減輕吞咽或咀嚼時的疼痛，降低感染發(fā)生的機會，有利于粘膜上皮的修復(fù)；若疑有霉菌感染則應(yīng)予5%碳酸氫鈉或制霉菌素漱口；若疑有厭氧菌感染可用3%雙氧水含漱；進食對口腔粘膜刺激性低、胃腸道易于消化吸收并富含維生素、高蛋白的流質(zhì)飲食，以促進促進粘膜組織增生，加速潰瘍愈合；口腔潰瘍出血嚴重者可用G-CSF或GM-CSF口含及錫類散等外敷治療。康復(fù)新液第31頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制抗腫瘤藥物引起不同程度的骨髓抑制，最初表現(xiàn)為白細胞的減少，其次是血小板減少，嚴重時血紅蛋白也降低。抑制程度與個體骨髓貯備能力有關(guān)。用藥前有肝病、脾亢或曾行過放、化療者更易引起明顯抑制。第32頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制的分級血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)>11095～10980～9465～79<65白細胞(×109/L)>4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)>2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)>10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血嚴重失血出血致衰弱第33頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三●抗腫瘤藥物引起不同程度的骨髓抑制，最初表現(xiàn)為白細胞的減少，其次是血小板減少，嚴重時血紅蛋白也降低?！窆撬枰种瞥潭扰c個體骨髓貯備能力相關(guān)?；颊叩囊话銧顟B(tài)、用藥前有肝病、脾亢或曾行過放、化療者更易引起明顯抑制。●骨髓抑制的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān)?！癫煌幬飳撬枰种频目炻?、持續(xù)時間及各系抑制程度并不相同。環(huán)磷酰胺、阿霉素類、CBP、泰素類等對骨髓有重度抑制，大部分化療藥物最大抑制日在10-14天。21天28天（卡鉑、替莫唑胺）42天（亞硝脲類）第34頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制—白細胞減少癥白細胞尤其是中性粒細胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān)。中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道。中性粒細胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性。第35頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制—白細胞減少癥針劑：粒細胞集落刺激因子（瑞白針，吉粒芬針，惠爾血）與化療藥物間隔48h，最少間隔24h?？诜幬铮豪删⑸装返?6頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)現(xiàn)中性粒細胞下降時是否應(yīng)用或需要用多少劑量G-CSF時，需要考慮以下幾個問題：化療藥物的種類、劑量和聯(lián)合用藥；曾應(yīng)用劑量較足的強降白細胞藥如：NVB、TAT等，需積極升白細胞化療開始和結(jié)束的時間至發(fā)現(xiàn)粒細胞下降的時間；發(fā)生骨髓抑制的時間早，積極用藥，酌情加量用藥；患者的KPS評分情況和有無感染的易感因素；既往骨髓抑制的情況及恢復(fù)情況；白細胞下降的程度（分級）。具體應(yīng)用G-CSF劑量應(yīng)充分考慮以上幾種情況后決定，不應(yīng)一概而論。第37頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)WBC≤1.0×109/L或ANC≤0.5×109/L時層流室隔離常規(guī)應(yīng)用抗菌素宜食用潔凈、易于消化的半流質(zhì)或流質(zhì)G-CSF支持吉粒芬150ugihbid；第38頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制—血小板減少導(dǎo)致白細胞減少的抗腫瘤藥物大多會同時引起血小板降低，以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、吉西他濱、拓撲替康、亞硝脲類等，絲裂霉素反復(fù)應(yīng)用時常可導(dǎo)致慢性血小板減少。第39頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三血小板減少主要是防止出血，應(yīng)用造血生長因子和輸注血小板血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用IL-11或TPO；低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板?？诜幬铮ㄉ“迥z囊、維血寧顆粒）第40頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三IL-11(心律失常、水腫)TPO與化療間隔6h，最好24h第41頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三穿柔軟、棉質(zhì)內(nèi)衣褲；男性病人剃須最好使用電動剃須刀，避免皮膚傷口；刷牙時用軟質(zhì)毛刷，避免牙齦出血；避免進食粗糙、堅硬的食物。注意查看皮膚有無瘀點、瘀斑，出現(xiàn)的部位、時間，有無消化道及呼吸道出血的情況；能口服的藥物盡量不要注射，如必須進行注射，常用棉球按壓針眼直至出血停止。特別是當(dāng)血小板≤10×109/L時，輸液結(jié)束拔針后一定要壓迫血管2～4min。用石蠟油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。第42頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三心臟毒性蒽環(huán)類藥物5-FU、MMC、長春堿等也可引起心損害。第43頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三類型發(fā)生時間臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周內(nèi)心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性多在常規(guī)劑量治療后6～8月發(fā)生心肌?。旱脱獕?、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭第44頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性特點不可逆，累積作用左心室射血分數(shù)（LVEF）是最常用的檢測指標(biāo)。CHF和/或心臟事件的發(fā)生率取決于蒽環(huán)類藥物的種類、累積劑量、血藥濃度峰值、組織中游離藥物的濃度。高齡、原有心臟病、縱隔曾放療或用過大劑量CTX均可使心肌對蒽環(huán)類耐受降低。第45頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三常用蒽環(huán)類藥物的推薦累積量（終生累積）藥物推薦劑量柔紅霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如與VCR、BLM、CTX聯(lián)用或心臟、縱隔同時或曾經(jīng)放療者應(yīng)減至300～450mg/m2表阿霉素未曾用過阿霉素者，最高累積量為900-1000mg/m2；如曾用過阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍脂質(zhì)體阿霉素累積劑量≥500mg/m2仍然是安全的(中位劑量為660mg/m2)吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系數(shù)為表阿霉素的2倍第46頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三保護心臟的藥物使用輔酶Q10，VitE；右丙亞胺每周期化療前心電圖檢查，每3個月檢查心超，有不適隨時復(fù)查第47頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三右丙亞胺：可減少自由基生成的鐵螯合劑右丙亞胺與蒽環(huán)的劑量比為10～20：1：推薦DEX:多柔比星（ADM）=20:1，DEX:柔紅霉素（DNR）=20:1，DEX:表柔比星（EPI）=10:防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國專家共識(2011版)指南推薦首次使用蒽環(huán)類藥物前應(yīng)用右丙亞胺以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性！

第48頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三線粒體游離態(tài)Fe3+蒽環(huán)類抗癌藥Fe3+右丙亞胺心臟保護機制右丙亞胺？右丙亞胺Fe3+自由基

第49頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三先用25ml專用乳酸鈉溶液（0.167mol/L）配置，配置好的溶液再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進一步稀釋至200ml?？焖凫o脈滴注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。第50頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三藥物引起肝功能損害第51頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三藥物引起肝功能損的類型及機制病理改變機制代表藥物肝細胞損傷壞死抗腫瘤藥物或其代謝產(chǎn)物對肝細胞的急性、直接作用L－ASP、MTX、CLB、6－MP肝纖維化不明MTX（小劑量長期應(yīng)用）靜脈閉塞抗腫瘤藥物引起肝靜脈內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致非血栓性靜脈閉塞，進而發(fā)生小葉中心出血，肝細胞壞死常規(guī)劑量：CBP、DTIC、6－MP、6-TG高劑量：CTX、BCNU、CCNU、MMC第52頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療藥物肝損傷的防治藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為血清酶學(xué)改變，如ALT、AKP、γ-GT等顯著升高，而臨床癥狀不甚明顯。短期內(nèi)出現(xiàn)的肝功能損害多為一過性，停藥后可自行恢復(fù)。防治肝功能損害措施有：了解患者以往用藥史、飲酒史以及有無肝功能不全情況，化療前、后定時檢查肝功能并與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌、病毒性肝炎等鑒別；化療時注意飲食調(diào)節(jié)，多進清淡并富含維生素、礦物質(zhì)及高蛋白的飲食，避免高糖、高脂肪飲食以加重肝臟負擔(dān)；保肝藥物的應(yīng)用：聯(lián)苯雙酯有助于降低轉(zhuǎn)氨酶，但應(yīng)緩慢減量以防“反跳”；類固醇激素對改善癥狀、防止肝纖維化有一定幫助；其他可選用維生素B、大劑量維生素C等。第53頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三藥物引起腎功能損害腎毒性多發(fā)生于用藥后7~12天，一個月左右恢復(fù)，少數(shù)不可逆。臨床上多在復(fù)查腎功能時發(fā)現(xiàn)BUN、Cr升高，GFR下降。第54頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療前評估患者的腎功能，常用指標(biāo)為：BUN、Cr、β2-MG等；對有多年高血壓、糖尿病的老年患者，慎用或減量使用腎毒性強的化療藥；使用DDP等腎毒性強的藥物時，要求應(yīng)用前、后6小時內(nèi)尿量保持在150～200ml/h，在后的2～3天內(nèi)維持尿量100ml/h以上；如胸、腹腔用藥水化需要5~7天；使用MTX前一天水化、堿化尿液（pH>7.4）至化療結(jié)束后3天,最好同時監(jiān)測血藥濃度；對于腫瘤負荷較大、化療敏感的腫瘤進行大劑量化療時，應(yīng)同時合用促進尿酸排泄的藥物。一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常，建議使用利尿劑的同時合用腎血管擴張劑、抗氧化劑、堿性藥物，保持尿液呈堿性且每日尿量應(yīng)大于3000ml。第55頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三藥物毒性劑量范圍毒性類型DDP50~200mg/m2

腎小管壞死毒性與劑量有關(guān)，為劑量限制毒性CBPAUC>9腎小管壞死發(fā)生率明顯低與DDP，毒性與AUC有關(guān)BCNU>1200mg/m2腎小管萎縮，腎小球壞死劑量累積毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎IFO1.2mg/m2出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR腎小管、腎小球壞死直接損害腎小管和腎小球，堿化尿液、CF解救MMC>30mg/m2溶血性尿毒癥劑量累積毒性第56頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三需按腎功能(GFR)減量的抗腫瘤藥物

GFR（ml／分鐘）

藥物名稱＞6030～60＜30

劑量（正常用量％）環(huán)磷酰胺1007550美法侖10075506-巰基嘌呤1007550硫唑嘌呤1007550巰鳥嘌呤1007520阿糖胞苷10010090亞硝胺類1005020氨甲喋呤100500長春新堿10010080長春花堿 10010080VP1610010075絲裂霉素1007550放線菌素D10010080平陽霉素1007550順鉑100500甲基芐肼1005025氮烯咪胺1007550第57頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療藥物的神經(jīng)毒性化療藥引起外周和中樞神經(jīng)毒性。常見的藥物有:長春堿類、草酸鉑、泰素類、DDP、MTX、5-FU、IFN(HD)等。大多數(shù)藥物毒性為劑量依賴性，通常停藥后可恢復(fù)。第58頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三VCR神經(jīng)毒性較大，目前臨床上常用其衍生物VDS、NVB。DDP可引起高頻性耳聾和耳鳴。草酸鉑遇冷可加重毒性并有喉反應(yīng)異常。大劑量5-FU可引起小腦共濟失調(diào)。鞘內(nèi)注射MTX可引起化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎和腦病。第59頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三類型藥物發(fā)生率表現(xiàn)

抗代謝類MTX

鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時易發(fā)生，約60%急性期：化學(xué)性腦、脊髓膜炎，腦膜刺激癥亞急性期：中樞神經(jīng)和小腦損害癥狀慢性期：腦白質(zhì)病，記憶力下降、癡呆等癥狀A(yù)ra-C

5-Fu鞘內(nèi)和大劑量應(yīng)用時易發(fā)生，可達15%～37%常規(guī)劑量應(yīng)用時腦白質(zhì)和小腦損害癥狀：震顫、運動失調(diào)、構(gòu)音障礙、定向力障礙等急性小腦綜合癥：共濟失調(diào)、定向力障礙等長春堿類VCR

50%

末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)損害：由指尖開始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血壓、麻痹性腸梗阻等

鉑類L-OHP

DDP85%～95%

50%（大劑量應(yīng)用時）外周感覺神經(jīng)病變：肢端感覺減退和/或感覺異常，伴或不伴痙攣，常由寒冷所觸發(fā)；30%為聽力障礙，外周感覺神經(jīng)病變

紫杉類PTX70%（用量>250mg/m2）以周圍神經(jīng)損害為主：肢端呈手套-襪子樣麻木、灼熱感，深部腱反射減弱，甚至肌力減退TXT50%（100mg/m2連用5周后）第60頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三維生素B12。營養(yǎng)神經(jīng)。草酸鉑應(yīng)用注意避寒。第61頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三化療藥物的肺毒性抗腫瘤藥物所致的肺毒性主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。主要化療藥有BLM、MMC、ADM、CCNU、CTX、MTX、VDS、多西他賽等。靶向藥物：TKI如吉非替尼、抗體如愛必妥第62頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三BLM為最易引起肺毒性藥物，3-12%有X線或生理功能改變，1-2%可發(fā)致死性肺損害。BLM總劑量與肺癥狀發(fā)作及肺功能改變呈正相關(guān)。一般累積劑量不宜超過300mg（終生）。第63頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三高齡、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或縱隔放療過均需慎用。用藥中宜每3月作肺功能及X線檢查。已產(chǎn)生的肺損害無肯定有效治療，應(yīng)立即停用，加用激素可能有效。第64頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三防治措施用藥前對患者身體狀況進行全面評估，高齡、肺功能不良、慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；嚴格掌握藥物應(yīng)用量，BLM累積量不宜超過300mg；BCNU、CCNU不宜超過1200mg/m2和1100mg/m2；BLM、MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時應(yīng)用；一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。第65頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三常用化療藥物毒性反應(yīng)第66頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三希羅達（卡培他濱）手足綜合征：手足綜合征（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑，中位出現(xiàn)時間為79天，范圍從11到360天）。1度：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m；2度：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適；3度：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日?；顒拥膰乐夭贿m。

第67頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三腹瀉1度腹瀉：每天4次以下；2度腹瀉：每天4到6次或夜間排便；3度腹瀉：每天7到9次或排便失禁及吸收障礙；4度腹瀉：每天≥10次或全程血性腹瀉或需要胃腸外營養(yǎng)支持。第68頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三處理

治療過程中

下一療程劑量調(diào)整（）1度

維持原劑量

維持原劑量2度-第一次出現(xiàn)

中斷用藥，直至恢復(fù)到0-1度

100%-第二次出現(xiàn)

中斷用藥，直至恢復(fù)到0-1度

75%-第三次出現(xiàn)

中斷用藥，直至恢復(fù)到0-1度

50%-第四次出現(xiàn)

永久中止治療3度-第一次出現(xiàn)

中斷用藥，直至恢復(fù)到0-1度

75%-第二次出現(xiàn)

中斷用藥，直至恢復(fù)到0-1度

50%-第三次出現(xiàn)

永久中止治療4度第一次出現(xiàn)

永久中止治療或如果醫(yī)師認為繼續(xù)治療對患者最有利，則中斷用藥，

直至恢復(fù)到0-1度后繼續(xù)治療。50%第69頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三手足綜合癥：預(yù)防性應(yīng)用VitB610-100mg3/日，VitB1、VitB12、VitC，早晚熱水浸泡30’，綿羊油腹瀉：易蒙停，蒙脫石。排除感染性腹瀉及消化道出血。第70頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三紫杉醇過敏反應(yīng):嚴重的過敏反應(yīng)，通常于開始輸注的第一個小時中出現(xiàn)嚴重的癥狀，最常見的有呼吸困難、低血壓和胸悶、胸痛。過敏反應(yīng)的輕微表現(xiàn)包括潮紅、皮疹。

第71頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三處理所有患者在接受紫杉醇治療之前均須預(yù)防性用藥，以防止嚴重的過敏反應(yīng)發(fā)生。每一治療周期前須預(yù)防性用藥如下:地塞米松20mg

紫杉醇開始輸注前12小時和6小時，口服肌注異丙嗪25mg/苯海拉明50mg

紫杉醇開始輸注前30分鐘，

靜脈輸注雷尼替丁50mg/西咪替丁0.3

紫杉醇開始輸注前30分鐘，

第72頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三骨髓抑制劑量相關(guān)性，75％可出現(xiàn)白細胞減少，有22%的患者可出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少，有14%的患者出現(xiàn)血小板減少，22%可出現(xiàn)貧血

第73頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三肌肉關(guān)節(jié)疼痛(40%)：手臂或腿部大關(guān)節(jié)的輕微疼痛：西樂葆

第74頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三樂沙定（奧沙利鉑）1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：以末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷會激發(fā)。第75頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三急性神經(jīng)毒性反應(yīng)

發(fā)生率85%—95%與劑量有關(guān),135mg/m2比85mg/m2更易引發(fā)神經(jīng)毒性癥狀的出現(xiàn)與輸液速度相關(guān),如輸液持續(xù)時間從2h增至6h可預(yù)防急性假性喉痙攣的發(fā)生第76頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三

遲發(fā)性感覺神經(jīng)毒性反應(yīng)

劑量累積到780—850mg/m2，約10%-15%的患者逐漸出現(xiàn)遲發(fā)性感覺神經(jīng)毒性癥狀。累積劑量相當(dāng)于使用樂沙定130mg/m2達6個周期或85mg/m2達9個周期，劑量相關(guān)性。類似使用順鉑后出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀,即最初表現(xiàn)為肢體感覺麻木和感覺異常,隨后可發(fā)生感覺障礙、感覺協(xié)調(diào)障礙或出現(xiàn)扣鈕扣、書寫等精細感覺、運動協(xié)調(diào)障礙。第77頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三神經(jīng)毒性發(fā)生率比順鉑低,且停藥后更易于恢復(fù)。3度神經(jīng)毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治療終止后3—5個月內(nèi)恢復(fù)至1度以下。與順鉑類似,樂沙定引起的神經(jīng)毒性不累及運動神經(jīng)元;與順鉑不同的是,樂沙定很少引起耳毒性。第78頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三樂沙定神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分級臨床表現(xiàn)一級能在下一化療周期前完全緩解的感覺遲鈍或感覺異常二級化療期間持續(xù)存在的感覺遲鈍或感覺異常三級兩治療周期間存在感覺遲鈍或感覺異常引發(fā)的功能障礙第79頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三樂沙定神經(jīng)毒性的處理補充鈣劑和鎂劑可促進細胞鈉通道關(guān)閉,減輕樂沙定的刺激效應(yīng)。一項在晚期結(jié)腸癌患者中預(yù)防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療的研究(其抗腫瘤方案包括5-Fu/CF和樂沙定)顯示,加用鈣、鎂的患者有27%出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀,而對照組(未加用鈣、鎂)達75%,而且前者接受治療的時間相對更長?？R西平是一種鈉通道拮抗劑,對多種神經(jīng)損傷有治療作用，可試用。第80頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三順鉑1.胃腸道反應(yīng)：納差、惡心、嘔吐，急性嘔吐一般發(fā)生于給藥后1～2小時，可持續(xù)一周左右。

第81頁，共