2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-新型釋藥技術(shù)與原理

第十章新型(xīnxíng)釋藥技術(shù)與原理

第一頁(yè)，共五十二頁(yè)。延緩與控制釋藥透皮吸收(xīshōu)釋藥透黏膜釋藥定位與靶向釋藥脈沖式給藥自調(diào)式給藥自乳化釋藥第二頁(yè)，共五十二頁(yè)。第一節(jié)延緩與控制釋藥緩釋制劑:用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)(chíxù)釋放藥物，長(zhǎng)效作用的制劑。一級(jí)速率?？蒯屩苿核幬镌陬A(yù)定時(shí)間內(nèi)以可控速率釋放，血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。零級(jí)或接近零級(jí)速率。第三頁(yè)，共五十二頁(yè)。特點(diǎn)(tèdiǎn)

普通給藥系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①減少給藥次數(shù)，對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可改善了病人的順應(yīng)性；②血藥濃度平穩(wěn)(píngwěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象；③降低毒副作用，提高療效；④較好的發(fā)揮藥物治療效果；⑤按要求定時(shí)、定位釋藥。局限性：①價(jià)格昂貴；②易產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積；③降低了隨機(jī)調(diào)節(jié)劑量的可行性；④受胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的限制，在體內(nèi)吸收不完全，生物利用度低。第四頁(yè)，共五十二頁(yè)。分類(lèi)(fēnlèi)

按釋藥方式：一級(jí)釋藥制劑、零級(jí)(línɡjí)釋藥制劑、自調(diào)式控釋給藥系統(tǒng)、脈沖式釋放系統(tǒng)；按直接供用的藥劑形式：膠囊劑、片劑、丸劑、乳劑、注射劑等；按給藥途徑：口服緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮緩控釋給藥系統(tǒng)、植入緩控釋給藥系統(tǒng)、注射緩控釋給藥系統(tǒng)等；還可以按釋藥機(jī)理:骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、滲透泵型緩控釋制劑等。第五頁(yè)，共五十二頁(yè)。第二節(jié)透皮吸收釋藥

一、概述

1．含義與特點(diǎn)經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermaltherapeuticsystem，TTS)或稱(chēng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

(transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)，是具有黏性的含藥貼片，皮膚給藥后，藥物(yàowù)進(jìn)入皮膚層或體循環(huán)。第六頁(yè)，共五十二頁(yè)。局部治療、全身(quánshēn)治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡(jiǎn)單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。我國(guó)傳統(tǒng)的膏藥是世界上最早出現(xiàn)的透皮吸收制劑，但現(xiàn)代的透皮吸收制劑在制作方法、基質(zhì)和療效等方面與傳統(tǒng)的膏藥已有很大的區(qū)別。第七頁(yè)，共五十二頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)：①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主(zìzhǔ)用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。第八頁(yè)，共五十二頁(yè)。TDDS的局限性①藥物起效慢，一般給藥后幾小時(shí)才能起效；②多數(shù)藥物不能達(dá)到有效(yǒuxiào)治療濃度；③一些本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成TTS；④某些制劑的生產(chǎn)工藝和條件較復(fù)雜。

第九頁(yè)，共五十二頁(yè)。2．分類(lèi)組成及材料按處方組成及制備工藝：儲(chǔ)庫(kù)型、骨架型及混合型。貯庫(kù)型指藥物被控釋膜包裹成貯庫(kù)，控制藥物釋放；骨架型指藥物分散于聚合物骨架中，由骨架控制藥物釋放。根據(jù)能量驅(qū)動(dòng)，又分為被動(dòng)釋藥和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)型。按基質(zhì)的不同(bùtónɡ)又分為貼劑與巴布劑，貼劑常用壓敏基質(zhì)，而巴布劑則采用水溶性高分子材料作載藥基質(zhì)。

第十頁(yè)，共五十二頁(yè)。二、釋藥機(jī)制1.膜控型藥物的透皮吸收膜介導(dǎo)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetate，EVA)，微孔聚乙烯。特點(diǎn)(tèdiǎn)：藥物溶液或混懸液為儲(chǔ)庫(kù)，包封在滲透膜中，膠黏劑均勻分布在控釋膜和防黏層之間。第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.骨架型藥物的透皮吸收

藥物混合在黏性基質(zhì)或膠黏劑(druginadhesive，DIA)形成的一類(lèi)(yīlèi)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。膠黏劑層既作為皮膚黏附劑，又可成為藥物儲(chǔ)庫(kù)和釋藥限速層。

第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.能量驅(qū)使藥物(yàowù)的透皮吸收

通過(guò)化學(xué)能、熱能、電能、聲能等促進(jìn)藥物釋放和透皮吸收

(1)化學(xué)能：即藥物的熱力學(xué)活性，藥物分子的自由能。超飽和態(tài)藥物和透皮吸收促進(jìn)劑↑藥物的熱力學(xué)活性，促進(jìn)藥物的被動(dòng)擴(kuò)散。(2)熱能：加熱，其能量形式可用來(lái)設(shè)計(jì)主動(dòng)擴(kuò)散的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。(3)電能：1)離子導(dǎo)入(iontophoresis)：利用電場(chǎng)將離子型藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚。2)電致孔法：采用瞬時(shí)高電壓脈沖電場(chǎng)持續(xù)時(shí)間（10－4～10－3s)，細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙層形成暫時(shí)可逆的親水性孔道，增強(qiáng)滲透性。(4)聲能：將超聲用于促進(jìn)藥物透皮吸收的方法稱(chēng)為超聲導(dǎo)入法(sonophorersis)，多采用頻率(pínlǜ)在10kHz和15MHz以上的超聲波。第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)劑型和透皮促進(jìn)劑1.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)劑型給藥面積不應(yīng)超過(guò)50cm2－貼劑，劑量小。凝膠、軟膏劑、噴霧劑、乳劑和脂質(zhì)體制劑面積擴(kuò)大。(1)磷脂體：以脂質(zhì)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的新劑型如卵磷脂囊、脂質(zhì)體、微乳、固態(tài)脂質(zhì)納米(nàmǐ)粒、傳遞體等。(2)固態(tài)脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticle，SLN)：以脂肪油為基質(zhì)，外包磷脂，粒徑<200nm的微球/微粒。靶部位，可將藥物傳輸?shù)狡つw的特定區(qū)域。第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.透皮促進(jìn)劑皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱(chēng)表皮(epidermis)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入(jìnrù)真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過(guò)皮膚吸收主要途徑。通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(penetrationenhancers)是指能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好(liánghǎo)的相容性、無(wú)反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)。常用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑：表面活性劑，二甲基亞砜(DMSO)，氮酮類(lèi)化合物，醇類(lèi)化合物，其他吸收促進(jìn)劑第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。四、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備要素基本要求：藥物滲透性調(diào)節(jié)、皮膚黏性的建立和保持。(1)壓敏膠：應(yīng)根據(jù)每一類(lèi)型的不同亞型選擇合適的壓敏膠。丙烯酸酯類(lèi)壓敏膠、聚異丁烯類(lèi)樹(shù)脂。(2)賦形劑：改善系統(tǒng)的性質(zhì)。注意賦形劑與其他(qítā)組分的相容性。(3)黏性、耐受性和滲透性的平衡：良好的療效，提高病人的長(zhǎng)期順應(yīng)性，必須保持黏性、耐受性和滲透性三因素的平衡。第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。第三節(jié)透黏膜(niánmó)釋藥

一、概述1．含義與特點(diǎn)藥物通過(guò)與生物黏膜表面緊密接觸而通過(guò)該處上皮細(xì)胞。給藥系統(tǒng)經(jīng)黏膜的藥物傳輸稱(chēng)為透黏膜釋藥。作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、陰道及直腸。即可局部作用，又可全身作用。特點(diǎn)：血藥濃度平穩(wěn)、作用時(shí)間長(zhǎng)、應(yīng)用方便，劑量小、生物利用度高及作用時(shí)間快第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。許多藥用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纖維素衍生物(MC、HPC、CMC等)或聚丙烯酸類(lèi)似物(卡波姆或聚卡波非)、多糖(polysaccharide)、透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)和殼聚糖(chitosan)。。。

卡波姆(carbopol，CP)最常用的強(qiáng)黏附力生物黏附劑。白色細(xì)粉狀、吸濕性。水中成低黏度酸性溶液，堿中和后為澄清的黏稠凝膠，其增黏效果穩(wěn)定，比天然樹(shù)脂純度(chúndù)高而耐老化，黏性受T影響小，不受微生物影響。第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)。2．各類(lèi)黏膜給藥系統(tǒng)的釋藥特點(diǎn)

(1)胃腸道黏膜給藥系統(tǒng)：藥物與適宜載體制成制劑通過(guò)胃腸道黏膜給藥。對(duì)于(duìyú)胃腸道內(nèi)吸收窗較窄的藥物，采用延長(zhǎng)釋藥體系在胃腸道滯留時(shí)間來(lái)改善藥物吸收。第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。(2)口腔黏膜給藥系統(tǒng)：①舌下給藥：舌下黏膜→體循環(huán)；②頰黏膜給藥：頰黏膜→體循環(huán)；③局部(júbù)給藥：黏膜、牙組織、牙周袋起局部(júbù)治療作用。局部作用和全身作用。避免胃腸道、肝臟；血液供應(yīng)好，利于吸收；易于給藥，除去。強(qiáng)效藥物通過(guò)頰內(nèi)或舌下給藥。親脂性藥物快吸收達(dá)緩釋。親水性大分子藥物不易透過(guò)，生物利用度極低。第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。

(3)鼻腔黏膜給藥系統(tǒng)：滴鼻劑、氣霧劑、粉劑、凝膠劑，微粒、納米粒、脂質(zhì)體等。親水性凝膠微球、乙基纖維素微球。(4)眼部黏膜給藥系統(tǒng)：目的：藥物有效在眼部滯留；眼黏膜吸收后，進(jìn)入病變部位。特點(diǎn)：起效快、維持(wéichí)時(shí)間長(zhǎng)。劑型：滴眼劑和眼膏劑。必須考慮刺激性及可視性等。第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。(5)陰道及子宮給藥系統(tǒng)：

劑型主要有：傳統(tǒng)的避孕用陰

道環(huán)、陰道栓劑、陰道片劑、氣霧劑、凝膠劑等。(6)結(jié)腸給藥系統(tǒng)：胃腸道上端穩(wěn)定性差或吸收利用(lìyòng)差而結(jié)腸吸收良好的藥物進(jìn)行結(jié)腸給藥。

第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。二、生物黏附機(jī)制生物黏附(bioadhesion)由三種機(jī)制產(chǎn)生。(1)機(jī)械嵌合(qiànhé)：(2)相互作用：共價(jià)鍵，作用過(guò)于持久強(qiáng)烈，給藥系統(tǒng)不適用。(3)綜合作用：包括不同吸引力(如靜電吸引力、范德瓦爾斯力、氫鍵和疏水鍵構(gòu)成的綜合作用)。

第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。第四節(jié)定位與靶向釋藥

靶向制劑：載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)(jiégòu)的給藥。分類(lèi)：被動(dòng)靶向(passivetargeting)、主動(dòng)靶向(activetargeting)、轉(zhuǎn)移靶向(diversionaltargeting)和物理靶向(physicaltargeting)第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。靶向制劑(zhìjì)適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度?。虎谏锼巹W(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏(quēfá)特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。靶向制劑(zhìjì)的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解三個(gè)要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)(xiāngdāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無(wú)遺留的毒副作用。第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.肝靶向

將藥物輸送至肝臟的病變部位或細(xì)胞內(nèi)傳輸機(jī)制(jīzhì)：①載體傳輸②受體介導(dǎo)③清除介導(dǎo)④靜電作用。2．肺靶向

一定粒徑大小的微囊或脂質(zhì)體可實(shí)現(xiàn)肺靶向。第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。

3.結(jié)腸靶向

優(yōu)點(diǎn)是：①易被胃酸破壞或被胰酶代謝的藥物，生物利用度↑。②蛋白多肽類(lèi)藥物，解決生理屏障問(wèn)題。③夜間發(fā)作疾病，長(zhǎng)效釋藥。④結(jié)腸疾病，更有效。⑤結(jié)腸直腸癌，提高局部藥物濃度(nóngdù)和療效。⑥殺腸蟲(chóng)藥和結(jié)腸診斷試劑，較小劑量和副作用。

第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)。4．腦靶向

理想的靶向藥物條件：①趨腦性，②能有效透過(guò)血－腦屏障。血腦屏障和血腦脊液屏障的存在，使幾乎所有(suǒyǒu)大分子藥物和98%小分子藥物不能順利進(jìn)入大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。利用抗體技術(shù)iang藥物與能通過(guò)血腦屏障的肽或蛋白質(zhì)偶聯(lián)，利用血腦屏障上載體的轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥物運(yùn)輸之中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。5．骨髓靶向

骨髓－血屏障(MBB)是藥物難以進(jìn)入(jìnrù)骨髓。實(shí)現(xiàn)骨髓靶向給藥的主要障礙：MBB及肝脾的強(qiáng)大吞噬能力。<50nm的微?？蛇M(jìn)入骨髓，粒徑越小越容易進(jìn)入骨髓。膠體微粒的表面性質(zhì)影響靶向性。第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。6.淋巴靶向

淋巴系統(tǒng)攝取(shèqǔ)，避免肝首過(guò)效應(yīng)。藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制：1)靜脈注射：從血液向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)2)肌內(nèi)、皮下注射或器官內(nèi)、腫瘤內(nèi)組織間隙注射給藥：從組織間隙向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)3)口服或直腸給藥：從消化道向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。7.靶向給藥乳劑

乳劑為載體，藥物定位于靶部位(bùwèi)的微粒分散系統(tǒng)。特點(diǎn)：對(duì)淋巴的親和性。8．熱敏給藥系統(tǒng)

應(yīng)用溫度敏感脂質(zhì)體載藥結(jié)合病變部位升溫來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向給藥。第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。9．胞內(nèi)靶向

第l級(jí)－特定(tèdìng)的器官組織，第2級(jí)指到－特定的細(xì)胞，第3級(jí)－特定的細(xì)胞器(如溶酶體、線(xiàn)粒體等)。胞內(nèi)靶向給藥系統(tǒng)：分子生物學(xué)角度，對(duì)藥物和細(xì)胞的相互作用進(jìn)行研究。第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。脈沖(màichōng)釋藥的原理節(jié)律性是生命的基本特征之一，血壓的高低、脈博的快慢、血糖的含量、各種激素的分泌、尿中各種成分(chéngfèn)的排泄、各種致病因子的感受性及藥物的敏感性等，無(wú)不呈現(xiàn)出各自的節(jié)律變化。許多疾病如心絞痛、心肌梗死、關(guān)節(jié)炎等發(fā)病均有晝夜節(jié)律性，大多數(shù)藥物的療效、毒副反應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程也具有時(shí)間節(jié)律性，因而在臨床用藥時(shí)不應(yīng)忽視。第五節(jié)脈沖(màichōng)(外調(diào))式釋藥第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。將時(shí)間因素引入治療(zhìliáo)機(jī)制的新療法，可以收到比一般治療(zhìliáo)方法更為滿(mǎn)意的效果，為治療(zhìliáo)疾病及新藥研究提供了一條新的思路。

疾病發(fā)作的節(jié)律性及擇時(shí)給藥的重要性要求給藥能適應(yīng)疾病發(fā)作的節(jié)律性特點(diǎn)，提供相應(yīng)的節(jié)律性有效血藥濃度，也就是說(shuō)藥物的釋放應(yīng)充分考慮時(shí)間因素。第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。應(yīng)答式釋藥系統(tǒng)有開(kāi)環(huán)和閉環(huán)兩種體系：閉環(huán)－自身的信息反饋來(lái)控釋?zhuān)哉{(diào)式；開(kāi)環(huán)－外部的變化因素，脈沖給藥系統(tǒng)(PDDS)。脈沖給藥系統(tǒng)：靠外界啟動(dòng)裝置，按生物節(jié)律需要，調(diào)整釋藥速率(sùlǜ)，實(shí)現(xiàn)脈沖給藥。第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。脈沖(màichōng)給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)可以根據(jù)病人發(fā)病的節(jié)律性提前服藥，使服藥時(shí)間與釋藥時(shí)間有一個(gè)與生理周期相匹配的時(shí)間差，從而預(yù)防發(fā)病，降低藥物的不良反應(yīng)，且不易產(chǎn)生耐受性，提高病人治療的順應(yīng)性，是現(xiàn)代(xiàndài)藥劑學(xué)研究的新模式。這種系統(tǒng)特別適用于夜間或醒后立刻需要有一個(gè)血藥濃度峰值的疾病，如失眠、哮喘、關(guān)節(jié)炎、局部性缺血性心臟病等(這類(lèi)病人在入睡時(shí)處于生理低期，不需要藥物釋放，因此不宜用緩釋制劑控釋夜間發(fā)作，又由于夜間服藥不便，需要在入睡前服用)，同時(shí)也適用于在腸道較下部位處釋放和吸收的疾病(如結(jié)腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎等)。第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。與普通(pǔtōng)制劑和一般緩控釋制劑比較普通制劑一般需日服多次(3~4次)，血藥濃度波動(dòng)大，且不能保證在疾病發(fā)作時(shí)相應(yīng)的血藥濃度；一般的緩釋或控釋制劑可長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的血藥濃度，卻不能滿(mǎn)足疾病發(fā)作節(jié)律性的需要，也不能分離(fēnlí)藥物的治療作用及毒副作用，反而在某種程度上加重了其不良反應(yīng)的發(fā)生，以致降低了療效。尤其是對(duì)受首過(guò)效應(yīng)影響大、導(dǎo)致大量降解的藥物，緩釋會(huì)使降解量增加，繼而降低藥物的生物利用度(如左旋多巴及丙氯芬)。此外，藥物與受體相互作用，長(zhǎng)期刺激使之滅活，產(chǎn)生耐受性，也會(huì)降低療效，如硝酸酯類(lèi)藥物。最佳給藥方案應(yīng)充分考慮影響藥物療效的各種因素，使藥物的治療作用與毒副作用達(dá)到最大程度的分離，突出其療效，降低其毒副作用。脈沖式給藥系統(tǒng)即可。第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)。1．脈沖(外調(diào))式釋藥制劑的主要類(lèi)型多次脈沖。(1)定時(shí)脈沖釋藥系統(tǒng)：主要第一劑量缺失型，適于夜發(fā)性和晨發(fā)性疾病。

(2)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)：第一劑量缺失型和二次定時(shí)控釋制劑(3)定位脈沖釋放(shìfàng)制劑：如結(jié)腸給藥。脈沖釋放技術(shù)在定位釋放上主要有兩個(gè)應(yīng)用途徑：一是在普通脈沖釋放制劑外再包以腸溶衣；二是腸溶性包衣材料本身作為脈沖制劑的外層包衣材料，通過(guò)調(diào)節(jié)腸溶材料（如EudragitRS)的用量及比例，實(shí)現(xiàn)定位釋藥。

第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。2．脈沖釋藥的劑型(1)定時(shí)脈沖膠囊：最外層水不溶性膠囊，其中固定了一個(gè)儲(chǔ)藥器，在膠囊徑口有水凝膠塞。溶出過(guò)程是水溶性膠囊蓋遇胃液后溶解，使水凝膠塞溶脹，容納不下時(shí)自動(dòng)排出囊外。水凝膠塞的深淺和體積決定釋藥間隔時(shí)間。（2)脈沖釋藥片：其片芯由藥物與崩解劑組成，外殼由水滲透性小的復(fù)合材料(fùhécáiliào)或溶蝕性和膨脹性材料制成，以羥甲基纖維素鈣為崩解劑，外層用PEG做致孔劑的蠟質(zhì)包衣，調(diào)節(jié)外殼厚度與水滲透性控制脈沖釋藥時(shí)間。第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。(3)脈沖釋藥微丸：時(shí)控爆裂系統(tǒng)，四層，從里到外分為：丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜?？赏ㄟ^(guò)改變外層衣膜的厚度控制釋放時(shí)間。(4)包衣脈沖系統(tǒng)：時(shí)滯。通過(guò)改變包衣材料種類(lèi)、用量實(shí)現(xiàn)不同(bùtónɡ)時(shí)間間隔。第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。第六節(jié)自調(diào)式釋藥根據(jù)疾病的發(fā)作特點(diǎn)，利用(lìyòng)與疾病有關(guān)的體內(nèi)信息，設(shè)計(jì)智能化調(diào)控釋藥，在疾病發(fā)作時(shí)，藥物隨即釋放，在疾病不發(fā)作或受到控制后，不釋放藥物或盡量少釋放藥物。根據(jù)生理或病理的變化而自動(dòng)調(diào)節(jié)－自調(diào)式釋藥系統(tǒng)(SRDDS)。根據(jù)體內(nèi)反饋信息，調(diào)節(jié)pH、血糖、溫度、酶系，利用對(duì)生理環(huán)境敏感的聚合物結(jié)構(gòu)、大小、化學(xué)性質(zhì)的改變，形成“開(kāi)-關(guān)”式自調(diào)釋藥體系。

第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。1．pH型自調(diào)式系統(tǒng)(1)pH敏感脂質(zhì)體：異常酸化在炎癥或感染區(qū)域，某些腫瘤組織及局部缺血區(qū)。①某些具有pH敏感性的類(lèi)脂，如棕櫚酰高半胱氨酸、磷酯酰乙醇胺等，②陽(yáng)離子型脂質(zhì)體，在pH改變時(shí)會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致(dǎozhì)脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)重排并快速、定量地釋放脂質(zhì)體中的藥物。(2)pH敏感溶脹型聚合物凝膠體系：低pH時(shí)，聚酸類(lèi)凝膠不發(fā)生溶脹，pH增大，聚合物溶脹；聚堿類(lèi)凝膠正好相反.通過(guò)聚酸或聚堿類(lèi)凝膠制備的包衣或骨架。

第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。2．酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)根據(jù)某些酶與特異分子作用引起的變化使其敏感的聚合物的溶蝕速度改變，從而調(diào)節(jié)混入聚合物藥物的釋放速度。(1)尿素－尿素酶體系：尿素酶將尿素轉(zhuǎn)變成NH4HC03和NH40H的反應(yīng),調(diào)節(jié)pH↑。(2)葡萄糖一葡萄糖酶體系：利用葡萄糖在葡萄糖氧化酶作用下反應(yīng)產(chǎn)生葡萄糖酸，引起pH下降的機(jī)制，影響聚合物的溶蝕速度。

(3)結(jié)腸酶系：結(jié)腸細(xì)菌能產(chǎn)生許多獨(dú)特(dútè)的酶系，許多高分子材料在結(jié)腸被這些酶所降解，而不能被胃和小腸中相應(yīng)酶降解，從而保證藥物不在胃和小腸中釋放。如果膠、瓜耳膠、偶氮類(lèi)聚合物和環(huán)糊精。第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。3．自調(diào)式胰島素釋放系統(tǒng)該系統(tǒng)由具有生物活性的胰島素衍生物制劑構(gòu)成，其中胰島素與糖連接在一起(yīqǐ)，形成一種胰島素－糖－凝集素復(fù)合物。當(dāng)血糖擴(kuò)散進(jìn)入此裝置后，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于糖在凝集素分子的結(jié)合位點(diǎn)上，使結(jié)合的胰島素．糖衍生物得以釋放，其釋放量決定于葡萄糖的濃度。第四十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。第七節(jié)自乳化釋藥自乳化給藥系統(tǒng)(SEDDS)－藥物、油相、助表面活性劑(助乳化劑)及非離子表面活性劑(乳化劑)。給藥后，于適當(dāng)T、含酶或表面活性劑介質(zhì)的環(huán)境中，在輕微機(jī)械力作用下，自發(fā)乳化r為100～500nm。親水性表面活性劑(HLB>12)含量較高(≥40％)或表面活性劑加上助乳化劑，自微乳化釋藥系統(tǒng)(SMEDDS)，r<100nm，透明且各向同性，所需機(jī)械能低。粒子(lìzǐ)細(xì)小，口服后整個(gè)胃腸道中廣泛分布，↓胃腸壁局部的長(zhǎng)t接觸的刺激性。較大的O/W界面，S小藥物,↓水不穩(wěn)定藥物的水解，制備簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定，將溶液分裝于軟膠囊中，劑量準(zhǔn)確且服用方便。第四十八頁(yè)，共五