受體阻滯劑的臨床應用

關(guān)于受體阻滯劑的臨床應用第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三臨床第一個-受體阻滯劑Pronethalol于1962年問世，對心絞痛有效，因在動物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者JamesWBlack1988年因提出-受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學獎第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑問世40多年來，在各種心血管疾病的防治中發(fā)揮了重要作用，已成為應用最為廣泛的心血管藥物之一。然而，在良好療效得到肯定的同時，β受體阻滯劑也存在一些不良反應和臨床應用局限性。流行病學調(diào)查和觀察性研究表明，我國β受體阻滯劑臨床使用率偏低，劑量偏小，使用很不規(guī)范。如何長期持續(xù)應用這類藥物，并把握適當?shù)膭┝?，已成為臨床實踐的難題。中華醫(yī)學會心血管病學分會組織撰寫了《β受體阻滯劑在心血管疾病中臨床應用的專家共識》（下簡稱《專家共識》），并刊登于《中華心血管病雜志》[2009,37（3）]。第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放12刺激去甲腎上腺素釋放器官主要受體生理學效應骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放12刺激去甲腎上腺素釋放第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三腎上腺素能受體的分布和作用

β1:心臟---產(chǎn)生變力性和變時性作用β2:支氣管.內(nèi)臟血管床.子宮.胰島細胞周圍血管壁α1:突觸后和血管壁1,產(chǎn)生血管收縮α2:突觸前2受體

第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

二.β受體阻滯劑分類第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

一.非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾.索他洛爾.塞嗎洛爾.納多洛爾1.禁用于支氣管哮喘,周圍血管病2.長期服用:TG.LDL

.HDL

3.糖尿病:-與胰島素合用,易發(fā)生低血糖；

-掩蓋低血糖癥狀;-使低血糖恢復延遲第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

二.選擇性心臟β1受體阻滯劑阿替洛爾.美托洛爾.比索洛爾.賽利洛爾.萘必洛爾1.主要阻滯心臟1受體2.可慎用于支氣管哮喘,周圍血管病3.對血脂,血糖影響小

是目前廣泛應用的一種β阻滯劑第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三三.具有擴血管作用的β阻滯劑同時阻滯α1受體:阿羅洛爾(阿爾嗎爾)

卡維地洛(金洛)同時激動β2受體:賽利洛爾.地來洛爾同時直接擴張血管:布新多洛.萘比洛爾

第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三四.具有抗心律失常作用的β阻滯劑索他洛爾:1.非選擇性β阻滯作用(是心得安的1/3)2.Ⅲ類抗心律失常作用第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑適應癥高血壓、心絞痛、心肌梗塞、肥厚梗阻性心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲亢、心臟神經(jīng)官能癥、門脈高壓癥、心力衰竭等。第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑適應癥β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭β-受體阻滯劑治療高血壓β-受體阻滯劑治療冠心病β-受體阻滯劑治療心律失常第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭所有慢性收縮性心力衰竭、NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級或Ⅰ級伴LVEF＜40％者，除非有禁忌證或不能耐受，均須終身應用β受體阻滯劑。NYHAⅣ級患者病情穩(wěn)定后，在?？漆t(yī)師指導下也可應用。此類藥亦可應用于舒張性心力衰竭，尤其適用于伴高血壓和左心室肥厚、心肌梗死，以及有快速性心房顫動需要控制心室率的患者。第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

阻滯劑治療CHF

ESC2004專家共識適應癥推薦強度證據(jù)水平所有穩(wěn)定的有癥狀的心衰患者和LVEF下降心功能Ⅱ-Ⅳ級（以延長生命）ⅠA心梗后LVEF下降但無癥狀ⅠA無心梗史，LVEF下降但無癥狀ⅠB慢性心衰維持收縮功能（以降低心率）ⅡaCAMI后急性代償性心力衰竭ⅡaB慢性心衰急性失代償后處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者（一般4d后）ⅠA第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

1.所有的慢性收縮性心衰，NYHAII、III級患者，LVEF40％，病情穩(wěn)定，均需盡早應用阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。

2.癥狀改善常在治療2~3個月后出現(xiàn)；即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；副作用常發(fā)生在治療的早期，一般不妨礙長期用藥，應避免突然撤藥第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三3.必須小量開始，如能耐受，可每隔2~4周將劑量加倍。治療宜個體化，以達最大耐受量

4.－阻滯劑不能應用于“搶救”急性心衰患者

5.NYHAIV級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥；已無液體潴留并體重衡定），在嚴密監(jiān)護用藥

6.應在ACEI、和利尿劑基礎(chǔ)上加用－阻滯劑，地高辛也可合用第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三劑量:以小劑量開始

緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2周。必須緩慢遞增，逐漸達目標劑量(大型臨床試驗的劑量)或能耐受的最大耐受量（個體化）開始劑量（mg）目標劑量（mg）比索洛爾1.25qd10.0qd卡維地洛3.125bid10-20bid美托洛爾緩釋片12.5－25qd200qd第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑適應癥β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭β-受體阻滯劑治療高血壓β-受體阻滯劑治療冠心病β-受體阻滯劑治療心律失常第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β-受體阻滯劑治療高血壓β受體阻滯劑是高血壓患者初始和長期治療藥物之一，可單用或與其他降壓藥合用。此類藥降低收縮壓和舒張壓的效果與其他降壓藥相仿，單用或與利尿劑合用可顯著降低高血壓患者的病殘率和死亡率，降幅與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或鈣通道阻滯劑（CCB）相似。合并快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高、高循環(huán)動力狀態(tài)的高血壓患者，優(yōu)先考慮應用β受體阻滯劑。

第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三血藥濃度平穩(wěn)、波動小

在有效治療閾范圍內(nèi)

保持理想的選擇性1-阻滯效應降壓T:Pratio89%

藥后18h～24h的1阻滯作用強有利于控制血壓晨峰

給藥次數(shù)，改善病人的依從性

不良反應?對糖代謝影響更小?對氣道阻力干擾更低?中樞不良反應更少?疲勞感顯著降低倍他樂克緩釋片療效特點第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

年輕高血壓伴高動力狀態(tài)、心率快者

老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和AII縮血管反應強烈者圍手術(shù)期高血壓、血壓波動大、運動性高血壓者，阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果無并發(fā)癥的老年高血壓患者，-阻滯劑不是首選長期使用β受體阻滯劑，不能突然停藥，只能減量，逐漸撤藥第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三阻滯劑是聯(lián)合用藥的重要組成部分阻滯劑與ACEI、ARB、利尿劑CCB都能起協(xié)同作用單藥初始劑量約30%~40%的患者即可控制血壓；為達目標血壓，60%~70%的患者須聯(lián)合用藥二藥聯(lián)用：與CCB、ACEI聯(lián)合是常用的選擇三藥聯(lián)用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑四藥聯(lián)用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑+CCB第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑適應癥β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭β-受體阻滯劑治療高血壓β-受體阻滯劑治療冠心病β-受體阻滯劑治療心律失常第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β-受體阻滯劑治療冠心病穩(wěn)定性冠心病，包括穩(wěn)定性勞力型心絞痛和有（或無）癥狀的陳舊性心肌梗死，須應用β受體阻滯劑，伴陳舊性心肌梗死、心力衰竭或高血壓者應優(yōu)先使用。急性冠脈綜合征患者亦須使用β受體阻滯劑，通常應用口服制劑。當急性冠脈綜合征急性期情況緊急和嚴重時，可考慮使用靜脈制劑，如當患者出現(xiàn)ST段抬高心肌梗死伴劇烈缺血性胸痛或顯著高血壓，以及不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死伴胸痛和高血壓，且其他處理未能緩解時。所有冠心病患者均須長期口服β受體阻滯劑以降低病死率和改善預后。早期因禁忌證未能使用β受體阻滯劑者，出院前應接受再評估，以便用其進行二級預防。

第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三

冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活N硝酸酯類D冠脈擴張劑冠心病心肌缺血交感興奮兒茶酚胺（腎上腺素）濃度心率心收縮力冠脈狹窄高血壓糖尿病高血脂吸煙動脈粥樣硬化β阻滯劑Ca惡性循環(huán)CaNDβCaN惡性循環(huán)理論第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三心理社會應激事件–防御反應-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A1.導致迷走抑制(中樞神經(jīng)系統(tǒng))2.增加交感張力(心臟)b1b1

增加心血管疾病和猝死發(fā)生的危險性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三心理社會應激交感神經(jīng)激活心理社會應激血壓心率血流改變

內(nèi)皮細胞損傷血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運輸平滑肌細胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展加快動脈粥樣硬化發(fā)展第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三－RB在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位2006年美國內(nèi)科醫(yī)師學會（ACP）指南－阻滯劑應用于梗死后患者的二級預防可減少心臟事件，用于高血壓患者時可降低死亡率和并發(fā)癥率有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者應使用－阻滯劑來預防心梗或死亡并減輕癥狀：包括無/有心梗史的患者，強烈建議用于穩(wěn)定性心絞痛的初始治療無癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，如果有心梗史，應使用－阻滯劑來預防心?；蛩劳龅?9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三－阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位

2005年中國高血壓防治指南：

冠心病患者的降壓治療:

穩(wěn)定性心絞痛患者降壓治療首選－阻滯劑急性冠脈綜合征時應使用－阻滯劑心梗后患者應使用－阻滯劑第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三STEMI住院期處理：阻滯劑治療

(ACC/AHAGuidelines2004)ClassI最初24小時內(nèi)接受阻滯劑治療且沒有明顯副作用的患者，應繼續(xù)接受阻滯劑治療(A級證據(jù))最初24小時內(nèi)未接受阻滯劑治療且沒有禁忌證的患者，應盡早開始阻滯劑治療(A級證據(jù))最初24小時內(nèi)因為有禁忌證而未接受阻滯劑治療的患者，應重新評價能否接受阻滯劑治療(C級證據(jù))第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三心肌梗死急性期處理：-阻滯劑治療

（ESC2007專家共識）-阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有口服-阻滯劑的指征以下患者應考慮給予-阻滯劑靜脈治療胸痛(給予嗎啡后仍未緩解)反復發(fā)作缺血需要控制高血壓、心動過速或心律失常(持續(xù)室速或室上性心動過速)第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β受體阻滯劑適應癥β-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭β-受體阻滯劑治療高血壓β-受體阻滯劑治療冠心病β-受體阻滯劑治療心律失常第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三近年來，b受體阻滯劑在治療心律失常的作用受到極大重視。CAST試驗結(jié)果使I類藥物應用受到質(zhì)疑，其亞組分析顯示了b受體阻滯劑的優(yōu)越，涌現(xiàn)出性能更佳的b受體阻滯劑。交感神經(jīng)的激活對心衰患者猝死及急診心律失常都很重要，阻斷其不利作用后，對心臟多種不利情況有治療和逆轉(zhuǎn)作用。因此，作用譜廣，致心律失常作用小的b受體阻滯劑已成為理想的一類抗心律失常藥物。受體阻滯劑治療心律失常的機制第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三CAST:Ⅰ類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡回顧性分析基線時使用-阻滯劑對死亡率的影響2611例入選患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滯劑組:718例非-阻滯劑組:1893例結(jié)果:-阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點）和總死亡率均顯著降低-阻滯劑能二級預防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680上海瑞金醫(yī)院施仲偉b受體阻滯劑在心律失常中的應用第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三竇房結(jié)自律性下降（大劑量時正常者下降，病竇者更顯著）傳導時間延長房室結(jié)前向傳導減慢有效不應期延長心房組織不同藥物作用不同心室肌對心室有效不應期不同：或延長，或不變，或縮短（對QT間期大多延長，但使QTc縮短）旁路對旁路前向和逆向傳導的不應期和傳導時間不影響受體阻滯劑對不同心肌組織的電生理作用受體阻滯劑治療心律失常第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三阻斷b受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機制，作用強弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對交感神經(jīng)末梢分布豐富的竇房結(jié)、房室結(jié)作用明顯，對心房肌、心室肌的影響較小受體阻滯劑治療心律失常第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三β-受體阻滯劑治療心律失常β受體阻滯劑可用于下列情況：①竇性心動過速，尤其伴臨床癥狀者；②室上性快速性心律失常，如房性早搏、局灶性房性心動過速、陣發(fā)性室上性心動過速等；③心房撲動，主要用于減慢心室率；④心房顫動，可用于控制心室率或轉(zhuǎn)變房顫為竇律并維持竇性節(jié)律；⑤室性心律失常，尤其適用于與交感神經(jīng)興奮相關(guān)或與急性心肌梗死、手術(shù)期及心力衰竭相關(guān)的室性心律失常，預防嚴重室性心律失常和心源性死亡等；⑥置入起搏器或埋藏式心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）后。

第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期三LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves

受體阻滯劑的中樞性抗心律失常作用親脂性受體阻滯劑具有中樞性抗心律失常藥物作用，抗室顫作用相對強。同時有可