肝的生物化學市公開課金獎市賽課一等獎課件

第十七章

肝生物化學BiochemistryinLiver第1頁第1頁概述肝細胞結構與功效異質性(heterogeneity)＊原因不同部位肝細胞取得氧和營養(yǎng)物質含有差異。I帶

(門管周帶periportalzone)III帶

(小葉中心帶centrolobularzone)II帶

(介于I帶與III帶之間)＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中肝細胞分為三條帶：第2頁第2頁ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細胞分帶示意圖箭頭表示血流方向目錄第3頁第3頁第4頁第4頁第一節(jié)

肝在物質代謝中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第5頁第5頁一、肝在糖代謝中作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞能量供應。糖異生肝糖原合成與分解糖酵解路徑回顧：肝內進行那些糖代謝路徑？第6頁第6頁不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內怎樣進行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)約葡萄糖第7頁第7頁二、肝在脂類代謝中作用回顧：肝內進行脂類代謝主要有哪些？脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮體生成、膽固醇合成與轉變、脂蛋白與載脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白降解(LDL)作用：在脂類消化、吸取、合成、分解與運送均含有主要作用。第8頁第8頁肝在脂類代謝各過程中作用消化吸取分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸取所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸β氧化、膽固醇降解與排泄、LDL降解運送合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT第9頁第9頁三、肝在蛋白質代謝中代謝在血漿蛋白質代謝中作用合成與分泌血漿蛋白質（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質（清蛋白除外）在氨基酸代謝中作用氨基酸脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。第10頁第10頁四、肝在維生素代謝中作用脂溶性維生素吸取維生素儲存是VitA、E、K和B12主要儲存場合維生素運送視黃醇結合蛋白合成，VitD結合蛋白合成維生素轉化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶構成成份第11頁第11頁五、肝在激素代謝中作用激素滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉化，降解或失去活性過程稱為激素滅活。*主要方式：生物轉化第12頁第12頁第二節(jié)

肝生物轉化作用BiotransformationFunctionofLiver第13頁第13頁一、生物轉化概念＊生物轉化定義一些非營養(yǎng)物質在體內代謝轉變過程稱為生物轉化(biotransformation)。＊生物轉化對象內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質第14頁第14頁＊生物轉化意義對體內非營養(yǎng)物質進行轉化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為主要是可使這些物質溶解度增長，易于排出體外。

＊生物轉化主要場合肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功效?！紊镛D化作用≠解毒作用第15頁第15頁二、生物轉化反應主要類型概述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應*有些物質通過第一相反應即可順利排出體外。*有些物質即使通過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與一些極性更強物質結合,即第二相反應，才最后排出。第16頁第16頁（一）氧化反應——最多見生物轉化反應1.微粒體依賴P450加單氧酶系：其中最主要是依賴P450加單氧酶。

存在部位：微粒體內(滑面內質網)構成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化基本反應RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O第17頁第17頁※基本特點能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功效氧化酶。第18頁第18頁目錄第19頁第19頁產物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚第20頁第20頁多環(huán)芳烴生物轉化過程目錄第21頁第21頁2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內

催化反應催化胺類氧化脫氨基生成相應醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第22頁第22頁3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化反應醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。第23頁第23頁（二）還原反應＊硝基還原酶類(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(azoreductase)還原產物：相應胺類（三）水解反應＊各種水解酶類第24頁第24頁結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基藥物、毒物或激素均可發(fā)生結合反應結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|或基團（四）結合反應第25頁第25頁1.葡萄糖醛酸結合反應——最多見結合反應*葡萄糖醛酸基直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄第26頁第26頁*催化酶葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第27頁第27頁雌酮2.硫酸結合反應*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯第28頁第28頁3.?；磻?.谷胱甘肽結合反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄第29頁第29頁6.甲基化反應5.甘氨酸結合反應膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第30頁第30頁影響原因：年齡、性別、疾病、誘導物、克制物等意義：指導用藥三、影響生物轉化作用原因第31頁第31頁第三節(jié)

膽汁與膽汁酸代謝MetabolismofBileandBileAcids第32頁第32頁膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機成份膽汁酸鹽(含量最高)、各種酶類等一、膽汁第33頁第33頁膽汁酸(bileacids)概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。（一）膽汁酸分類按結構分游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸代謝第34頁第34頁游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第35頁第35頁結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH第36頁第36頁

按起源分初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第37頁第37頁7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目錄第38頁第38頁7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸目錄第39頁第39頁（二）膽汁酸代謝1.初級膽汁酸生成﹡部位：肝細胞胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉化成膽汁酸是其在體內代謝主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

第40頁第40頁膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶過程第41頁第41頁膽汁酸合成調整乙酰CoA膽固醇膽汁酸HMGCoA還原酶膽固醇7α-羥化酶--糖皮質激素生長激素甲狀腺素+第42頁第42頁2.次級膽汁酸生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解脫羥第43頁第43頁膽汁酸腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸取經門靜脈又回到肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經膽道再次排入腸腔過程。吸取率不小于95%。第44頁第44頁膽固醇結合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過程目錄第45頁第45頁膽汁酸腸肝循環(huán)生理意義將有限膽汁酸重復利用以滿足人體對膽汁酸生理需要。膽汁酸：合成0.4-0.6g/d代謝池3-5g/d人體天天有6-12次腸肝循環(huán),從腸道吸取膽汁酸總量可達12-32克。第46頁第46頁（三）膽汁酸功效1.增進脂類消化與吸取立體構型——親水與疏水兩個側面2.克制膽汁中膽固醇析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇正常比值10︰1第47頁第47頁疏水側親水側甘氨膽酸立體構型第48頁第48頁第四節(jié)

膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第49頁第49頁膽色素(bilepigment)是體內鐵卟啉化合物主要分解代謝產物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素概念第50頁第50頁＊膽紅素(bilirubin)起源體內鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白分解。一、膽紅素生成與轉運第51頁第51頁＊生成過程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素性質親脂疏水，對大腦含有毒性作用第52頁第52頁膽紅素生成過程目錄第53頁第53頁血紅素加氧酶：膽紅素生成關鍵酶，可受各種刺激（氧化應激、缺血、內毒素、細胞因子、炎癥等）誘導，從而增長CO、膽綠素及膽紅素產生。CO含有主要生理功效：信號分子，激活鳥苷酸環(huán)化酶，cGMP↑增長血流量、調整血壓。膽綠素及膽紅素是強抗氧化劑，可清除超氧化物和過氧化物自由基。膽紅素可誘導血紅素加氧酶，刺激血紅素加氧酶-膽紅素路徑，增強細胞對氧襲擊抵抗力。產物誘導關鍵酶又一例子。第54頁第54頁膽紅素空間結構示意圖目錄第55頁第55頁＊膽紅素轉運意義增長膽紅素在血漿中溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產生毒性作用。

競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運送形式膽紅素－清蛋白復合體第56頁第56頁二、膽紅素在肝中轉變＊攝取膽紅素能夠自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞＊轉運內質網在胞漿與配體蛋白結合第57頁第57頁＊轉化部位：滑面內網質反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉移酶產物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少許單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素第58頁第58頁膽紅素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉移酶膽紅素葡糖醛酸二酯+UDP膽紅素+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基轉移酶葡糖醛酸膽紅素生成第59頁第59頁膽紅素葡糖醛酸二酯結構目錄第60頁第60頁＊排泄結合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。第61頁第61頁三、膽紅素在腸道中改變和膽色素腸肝循環(huán)結合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素第62頁第62頁膽素原與膽素生成反應目錄第63頁第63頁＊膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)概念腸道中有少許膽素原可被腸粘膜細胞重吸取，經門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。第64頁第64頁膽素原腸肝循環(huán)過程目錄第65頁第65頁四、血清膽紅素與黃疸結合膽紅素：與葡萄糖醛酸結合膽紅素稱為結合膽紅素，又稱直接膽紅素。