靶向腫瘤代謝和策略專家講座

靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第1頁目錄CONTENTS腫瘤細(xì)胞代謝特征腫瘤細(xì)胞代謝改變與腫瘤主要特征之間聯(lián)絡(luò)針對腫瘤細(xì)胞代謝治療辦法1232023/2/282靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第2頁序言早在1920年，德國生物化學(xué)家OttoWarburg就發(fā)覺了腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)-高水平糖酵解作用，并據(jù)此拿下了第二個(gè)諾貝爾獎。Warburg認(rèn)為，腫瘤發(fā)生最初原因是線粒體呼吸功效障礙，為了維持細(xì)胞生存和滿足大分子合成需要，細(xì)胞選擇激活另一個(gè)能量代謝方式-有氧糖酵解(aerobicglycolysis)。2023/2/283靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第3頁腫瘤細(xì)胞代謝特征第一部分2023/2/284靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第4頁腫瘤細(xì)胞代謝特征能夠自己產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長信號含有反抗生長抑制信號能力細(xì)胞處于無限增殖狀態(tài)能夠逃避細(xì)胞凋亡自主獲取新生血管及營養(yǎng)含有侵襲和轉(zhuǎn)移能力以葡萄糖酵解為主要惟一能量獲取方式2023/2/285靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第5頁（腫瘤細(xì)胞）糖酵解乳酸等有機(jī)酸可改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，有利于腫瘤侵襲和免疫逃逸乳酸鹽間質(zhì)細(xì)胞吸收并降解為癌細(xì)胞供能，又能用作OXPHOS輔酶Ⅱ，NADPHNADPH使得腫瘤細(xì)胞含有抗氧化防御功效，以抵抗對其有害細(xì)胞微環(huán)境和化學(xué)治療藥品糖酵解路徑中間產(chǎn)物癌細(xì)胞利用糖酵解路徑中間產(chǎn)物進(jìn)行合成代謝反應(yīng)缺氧誘導(dǎo)因子腫瘤細(xì)胞促進(jìn)HIF表示促進(jìn)其增殖、開啟腫瘤血管新生、躲避細(xì)胞凋亡程序等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”2023/2/286靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第6頁2023/2/287靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第7頁腫瘤細(xì)胞代謝改變與腫瘤主要特征之間聯(lián)絡(luò)第二部分2023/2/288靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第8頁腫瘤細(xì)胞代謝改變與腫瘤主要特征之間聯(lián)絡(luò)組織侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃避連續(xù)性血管發(fā)生生長信號自給自足凋亡逃避無限復(fù)制潛能2023/2/289靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第9頁生長信號自給自足正常細(xì)胞需外源性刺激信號開啟對營養(yǎng)物質(zhì)攝取，糖酵解可直接開啟腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)攝取并為腫瘤細(xì)胞提供自主、直接營養(yǎng)物質(zhì)攝取信號。凋亡逃避癌細(xì)胞含有抵抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中決定性步驟。2023/2/2810靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第10頁無限復(fù)制潛能為了確保復(fù)制潛能，腫瘤細(xì)胞常突變或丟失衰老誘導(dǎo)蛋白如p53，因?yàn)榈脱踅閷?dǎo)p53活化能夠觸發(fā)細(xì)胞死亡，所以低氧環(huán)境中p53缺失是腫瘤細(xì)胞生存自然選擇，而p53失活能經(jīng)過各種機(jī)制直接造成“Warburg現(xiàn)象”

。（腫瘤細(xì)胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸）連續(xù)性血管發(fā)生腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表示受到HIF-1和c-Myc共同誘導(dǎo)。研究發(fā)覺，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)血管發(fā)生之間聯(lián)絡(luò)。一個(gè)內(nèi)源性血管生發(fā)抑制劑—血管他丁（能結(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸化。一個(gè)以F1F0ATP酶β亞基為靶點(diǎn)抗體含有類似血管他丁抗生血管作用。2023/2/2811靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第11頁組織侵襲和轉(zhuǎn)移HIF-1α活化造成上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對于維持細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)十分主要，并在上皮-間質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。免疫逃避腫瘤細(xì)胞代謝微環(huán)境能夠抑制像細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和自然殺傷細(xì)胞（NK）抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時(shí)吸引炎癥細(xì)胞參加腫瘤進(jìn)展。2023/2/2812靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第12頁針對腫瘤細(xì)胞代謝治療辦法第三部分2023/2/2813靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第13頁針對腫瘤細(xì)胞代謝治療辦法控制葡萄糖供給糖酵解路徑抑制劑葡萄糖擬似物和葡萄糖－細(xì)胞毒復(fù)合物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)低氧誘導(dǎo)因子2023/2/2814靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第14頁控制葡萄糖供給經(jīng)過給予胰島素短暫地降低血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤含有抑制效果糖酵解路徑抑制劑因?yàn)榘┘?xì)胞依賴糖酵解供能，所以糖酵解路徑抑制劑是一個(gè)可能阻斷癌細(xì)胞高葡萄糖消耗有效方法。糖酵解抑制劑能夠造成癌細(xì)胞尤其是因?yàn)锳TP缺失而處于低氧環(huán)境癌細(xì)胞死亡。2023/2/2815靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第15頁葡萄糖擬似物高劑量葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖攝取從而抑制糖酵解，降低胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而造成細(xì)胞死亡。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細(xì)胞除葡萄糖外還能夠以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對腫瘤糖酵解抗腫瘤治療含有腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞。抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因?yàn)槠咸烟侵饕?jīng)過膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族以易化擴(kuò)散方式進(jìn)入胞漿，而腫瘤細(xì)胞中最常見葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）展現(xiàn)過表示，故干擾膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是抑制葡萄糖代謝另一個(gè)策略。2023/2/2816靶向腫瘤代謝和策略靶向腫瘤代謝和策略第16頁低氧誘導(dǎo)因子（HIF）因?yàn)镠IF表示改變在癌細(xì)胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤生長和侵襲方面至關(guān)主要作用，成功干擾HIF路徑將在未來腫瘤治療和預(yù)防策略中起到主要作用。（缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1