冠心病患者的降脂治療策略循證證據(jù)胡

冠心病患者的降脂治療策略循證證據(jù)胡第1頁/共46頁2008ACC年會：

ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權威雜志：JACC和DiabetesCare第2頁/共46頁JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史第3頁/共46頁縱觀NCEPATP演變：

CHD患者的LDL-C達標值lowerandlowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基線LDL-C<100mg/dL,可選擇使LDL-C<70mg/dL第4頁/共46頁為什么對CHD患者，

指南推薦的LDL-C目標值越來越低？動脈粥樣硬化的病理生理機制臨床終點的循證證據(jù)第5頁/共46頁內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S動脈粥樣硬化：全身性、進展性疾病第6頁/共46頁斑塊進展過程：傳統(tǒng)的基于動脈造影的模型NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄不穩(wěn)定斑塊的進展過程穩(wěn)定斑塊的進展過程第7頁/共46頁穩(wěn)定性冠心病＝穩(wěn)定的斑塊第8頁/共46頁Circulation2004;110:928-933

穩(wěn)定性心絞痛患者也會發(fā)生斑塊破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和穩(wěn)定性心絞痛(SAP,n=113)檢測手段：IVUS患者(%)69%31%20%6%第9頁/共46頁多項研究顯示：

穩(wěn)定性心絞痛患者中斑塊破裂的發(fā)生率可高達約30%均用IVUS檢測，冠脈中至少一個斑塊破裂的發(fā)生率：30%

InternationalJournalofCardiology2007;114:78-8232.5%

Circulation2003;108:2473-247822%

JAmCollCardiol2002;40:904-910

第10頁/共46頁多個不穩(wěn)定斑塊：

穩(wěn)定性心絞痛患者中可能存在IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6

結論：在穩(wěn)定性心絞痛患者中，約1/3的患者冠脈中存在多個易損斑塊。易損斑塊的出現(xiàn)具有累積效應，一個易損斑塊的出現(xiàn)意味著可能會出現(xiàn)更多的易損斑塊。第11頁/共46頁穩(wěn)定性心絞痛患者的斑塊成分與ACS患者相似ChinMedJ2008;121(6):534-539ACS(n=87)和穩(wěn)定性心絞痛患者(n=52)檢測手段：血管內(nèi)超聲虛擬組織學*****P>0.05ACS穩(wěn)定性心絞痛第12頁/共46頁ECG標志物氧需求增加心肌梗死因心絞痛惡化接受血運重建ST段改變CurrOpinCardiol21:492–502.從病理機制到臨床：

穩(wěn)定性心絞痛患者可發(fā)展為嚴重的臨床事件········冠脈動脈粥樣硬化斑塊破裂主要心血管終點死亡心血管終點（“軟”終點）因心絞痛住院生活質(zhì)量心肌缺血氧供減少第13頁/共46頁ACS住院患者中，近60%是既往已確診的冠心病患者趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告曾確診冠心病58％北京，1994-2002年第14頁/共46頁對穩(wěn)定性冠心病患者，

如何才能穩(wěn)定斑塊？第15頁/共46頁進展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98-0.4%REVERSAL研究：

阿托伐他汀積極治療能阻斷斑塊進展第16頁/共46頁虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080LDL-C降低幅度>50%，方能阻斷斑塊進展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改變動脈粥樣硬化斑塊改變.mm3兩個治療組(阿托伐他汀，普伐他汀，N=502)第17頁/共46頁ESTABLISH研究：

阿托伐他汀20mg治療，斑塊出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)Circulation.2004;110:1061-1068阿托伐他汀n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進展P=0.02768.7p＜0.00011050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進展第18頁/共46頁2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化，CVD患者應控制LDL-C在50mg/dL，動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524第19頁/共46頁降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.除降脂作用外，

他汀尚通過其它機制穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊第20頁/共46頁20斑塊體積變化,mm3151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)阿托伐他汀組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者LDL-C降低>50%斑塊仍在進展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀組斑塊進展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限LDL-C變化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻斷斑塊進展，普伐他汀組斑塊仍在進展第21頁/共46頁NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比變化(%)P<0.001普伐他汀阿托伐他汀REVERSAL研究：

阿托伐他汀強效降低CRP，是穩(wěn)定斑塊的重要機制第22頁/共46頁介入前、介入后8小時、24小時檢測CK-MB/TnI/肌紅蛋白阿托伐他汀組(n=76)40mg/d×7d

安慰劑組(n=77)153例病人穩(wěn)定心絞痛接受擇期手術既往未使用他汀開始：2002.9結束：2004.3主要終點：心肌梗死的發(fā)生（CK-MB>2XUNL）PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678ARMYDA-1:

阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手術預后？前瞻性、隨機、雙盲、對照研究第23頁/共46頁PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN>5×ULN安慰劑阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌鈣蛋白50阿托伐他汀組心肌標志物升高者明顯少于安慰劑組2-5×ULN確診心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍為標準心梗發(fā)生率:阿托伐他汀組為5%安慰劑組為18%(P=0.025)第24頁/共46頁EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381

他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術操作后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水平“正常”的患者。－－2006ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南ESC穩(wěn)定性心絞痛治療指南：專門論及阿托伐他汀的降脂外作用第25頁/共46頁為什么對CHD患者，

指南推薦的LDL-C目標值越來越低？動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制動脈粥樣硬化是一種全身性、進展性的病變穩(wěn)定性心絞痛患者≠斑塊穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊

臨床終點的循證證據(jù)第26頁/共46頁5070901101301501701904SLIPIDCAREHPS研究開始和結束時的LDL-C水平

(mg/dL)辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg

27%

24%

24%

34%相對風險降低*

*引用的終點（非主要終點）:4S=冠心病死亡、非致命性心梗、心臟復蘇;LIPID,CARE,andHPS=冠心病死亡和非致命性心梗.ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;

SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀vs.安慰劑早期安慰劑對照研究均顯示：

他汀對穩(wěn)定性冠心病患者獲益確切第27頁/共46頁其后的他汀研究，需要回答的問題：

對穩(wěn)定性冠心病患者，thelower,thebetter？4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治療

P=安慰劑治療發(fā)生CHD事件的患者比例％辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀篩查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)？第28頁/共46頁開始入選

1998年1月停止入選1999年11月研究結束

2001年12月阿托伐他汀10-80mg/d(平均劑量24mg/d,n=800)常規(guī)治療(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.有冠心病的高膽固醇血癥患者(n=1600)(經(jīng)過6周低脂飲食LDL-C>100mg/dL

[>2.59mmol/L])GREACE研究：

針對CHD患者，在希臘進行的獨立研究主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、腦卒中平均隨訪3年第29頁/共46頁ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100第30頁/共46頁堅持長期強化治療（積極降脂治療）有助于伴高膽固醇血癥的冠心病患者達到NCEP治療目標（95%達標），并顯著降低心血管病殘率、冠脈死亡率、卒中和總死亡的風險(43~59%)。ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.長期強化治療，獲益顯著第31頁/共46頁TNT研究：

阿托伐他汀積極治療，CHD患者是否獲益更多？中位隨訪時間4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)隨機、雙盲到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：冠心病死亡與操作無關的非致死性心梗心臟驟停復蘇致死或非致死性腦卒中主要終點患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第32頁/共46頁阿托伐他汀積極治療將LDL-C降得更低，

進一步降低事件風險主要心血管事件累積發(fā)生率％相對危險降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術相關性心梗，心臟驟停復蘇，致死或非致死性腦卒中時間(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14第33頁/共46頁4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治療

P=安慰劑治療發(fā)生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀篩查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)將LDL-C降至遠低于100mg/dL(2.6mmol/L)，

仍可顯著獲益第34頁/共46頁治療目標值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)極高危:1)急性冠脈綜合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危癥

2)10年危險性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危險性<5%）危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦：

冠心病患者的降脂治療要更積極第35頁/共46頁2007年《WHO心血管病預防指南》明確要求：

他汀治療要長期堅持，堅持終生第36頁/共46頁為什么對CHD患者，

指南推薦的LDL-C目標值越來越低？動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制動脈粥樣硬化是一種全身性、進展性的病變穩(wěn)定性心絞痛患者≠斑塊穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊

臨床終點的循證證據(jù)大量研究均支持，LDL-C“低一些，好一些”指南推薦，他汀治療應該長期堅持，持續(xù)終生第37頁/共46頁2009ATPⅣ值得期待……NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII19932001198820042009ATPⅣ著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基線LDL-C<100mg/dL,可選擇使LDL-C<70mg/dL？第38頁/共46頁CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名阿托伐他汀，在CHD患者中積累了廣泛的循證證據(jù)第39頁/共46頁ACC2008快訊：血脂領域聚焦ACC2008芝加哥，美國(3.28-4.1)第40頁/共46頁DUAAL研究：在穩(wěn)定性心絞痛患者中，

阿托伐他汀積極治療能強效且持續(xù)的減少缺血事件隨機、雙盲、多國參與研究穩(wěn)定性心絞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，隨訪26周與基線相比，阿托伐他汀80mg：降低平均缺血事件次數(shù)近70%

降低總的缺血持續(xù)時間超過60%60%的患者至研究結束時所有缺血事件徹底消除第41頁/共46頁ENHANCE研究：

依折麥布+辛伐他汀并無額外獲益雜合子家族性高膽固醇血癥患者(n=720)隨機接受辛伐他汀80mg＋安慰劑vs.辛伐他汀80mg＋依折麥布10mg主要終點：頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪時間2年結果：盡管依折麥布組可以顯著降低LDL-C和CRP，但兩組間主要終點無顯著差異0.800.750.700.650.600.0006121824月頸動脈IMT平均改變(mm)辛伐他汀/依折麥布辛伐他汀JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJ