慢阻肺長期治療的理想選擇

關(guān)于慢阻肺長期治療的理想選擇第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四慢阻肺的定義Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.慢性阻塞性肺疾病的特征是持續(xù)存在的氣流受限，呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療慢阻肺患者無論病情輕重，都可以出現(xiàn)合并癥，可對慢阻肺疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四慢阻肺常合并其他疾病，

可對疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響90%的慢阻肺患者可出現(xiàn)合并癥；每例患者平均可合并約4種合并癥1常見合并癥：心血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、肺癌、抑郁、糖尿病、肌肉無力、焦慮/抑郁2合并癥可對疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響2GOLD2011首次將“急性加重和合并癥”寫入定義，并強(qiáng)調(diào)“合并癥”是慢阻肺綜合評估的一個重要方面3。GOLD2013延用了該綜合評估方法2García-OlmosL,etal.BMCFamilyPractice.2013;14:11.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.REVISED2011.第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四骨質(zhì)疏松癥是一個

容易被忽略的慢阻肺主要合并癥慢阻肺患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)

69%1，即使在輕-中度慢阻肺患者中發(fā)生率也超過了50%

2；骨量減少的發(fā)生率高達(dá)

67%

3骨質(zhì)疏松性骨折可導(dǎo)致慢阻肺患者致殘和死亡，增加疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)4主要危險因素：女性；高齡；低體重；長期使用糖皮質(zhì)激素治療；內(nèi)分泌疾病5糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)在藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見6臨床上對于慢阻肺患者通常不進(jìn)行必要的骨密度測定7，常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的漏診建議對于慢阻肺患者進(jìn)行常規(guī)的骨密度檢查TschoppO,etal.AmJTransplant2002;2:167–172.CorsonelloA,etal.CurrOpinPulmMed.2011;17(suppl1):S21–S28.KaradagF,etal.JBoneMinerMetab2003;21:242–246.IonescuAA,etal.EurRespirJ2003;22:Suppl.46,64s–75s.Graat-VerboomL,etal.EurRespirJ2009;34:209–218.中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南.骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2006年,第1版.ZeminianS,etal.EurRespirJ.2008Sep;32(3):814-5.骨密度(BMD)測定：T-Score(T值)6正常骨量減少骨質(zhì)疏松第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學(xué)慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四慢阻肺不能治愈,

長期持續(xù)控制慢阻肺病程進(jìn)展是關(guān)鍵CouillardA,etal.COPD.2010;7(3):204-13.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.肺部和肺外因素(如合并癥)在慢阻肺的自然病程中起著重要作用，任何一個因素的改變都可影響疾病進(jìn)展1與哮喘不同，現(xiàn)有治療藥物不能逆轉(zhuǎn)慢阻肺的肺和氣道損傷，慢阻肺尚不能治愈2但長期規(guī)律使用支氣管擴(kuò)張劑，能持續(xù)控制慢阻肺的自然病程進(jìn)展，顯著改善癥狀和預(yù)防急性加重2第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四慢阻肺的長期治療目標(biāo)Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.緩解癥狀(呼吸困難)改善運動耐力改善健康狀況預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率以及減少癥狀降低風(fēng)險慢阻肺治療目標(biāo)GOLD2013:穩(wěn)定期慢阻肺的治療目標(biāo)慢阻肺的長期治療必須包括合并癥(如骨質(zhì)疏松癥)的防治第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學(xué)慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四理想的慢阻肺長期治療藥物應(yīng)……第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四

支氣管擴(kuò)張劑是慢阻肺治療的核心藥物支氣管擴(kuò)張劑作用于外周氣道,減輕氣體陷閉,減少肺容積,改善肺過度充氣減少癥狀降低風(fēng)險緩解癥狀改善運動耐力改善健康狀況預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.支氣管擴(kuò)張劑是改善慢阻肺癥狀的核心藥物首選吸入療法長期規(guī)律使用可預(yù)防和減輕癥狀(A類證據(jù))與短效支氣管擴(kuò)張劑相比，長效支氣管擴(kuò)張劑使用方便，而且在癥狀持續(xù)緩解方面的療效更佳有效第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?是絕大多數(shù)

類型慢阻肺的一線治療用藥風(fēng)險（GOLD氣流受限分級）4321≥210mMRC<2mMRC≥2CAT<10CAT≥10風(fēng)險（急性加重史）癥狀（mMRC或CAT評分）一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑+吸入皮質(zhì)激素C一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)和/或長效β2激動劑+吸入皮質(zhì)激素D二線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑或短效抗膽堿能藥物+β2激動劑一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑BA長效抗膽堿能藥物是新版GOLD指南B、C、D組慢阻肺治療的一線選擇GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四

必須同時關(guān)注藥物長期治療的安全性慢阻肺治療藥物的安全性總體耐受性；死亡風(fēng)險；不良事件風(fēng)險雖然GOLD2013提到存在合并癥不需要改變慢阻肺的治療，但同時也強(qiáng)調(diào)了慢阻肺治療藥物對合并癥的可能影響，以及合并癥治療藥物對慢阻肺的可能影響藥物：支氣管擴(kuò)張劑；糖皮質(zhì)激素；β1-受體阻斷劑；抗高血壓藥合并癥：心血管?。还琴|(zhì)疏松癥；感染等安全GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四抗膽堿能藥物不良反應(yīng)少見GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)β2受體激動劑靜息時心動過速心律失常大劑量可引起骨骼肌震顫

(無論吸入或口服)低鉀血癥

(尤其與噻嗪類利尿劑合用時)靜息狀態(tài)下機(jī)體氧耗量增加吸入糖皮質(zhì)激素伴有較高的口腔念珠菌、聲音嘶啞和皮膚瘀斑的發(fā)生率伴隨肺炎發(fā)生率增加風(fēng)險曲安西龍長期治療可能伴發(fā)骨密度降低的風(fēng)險增加抗膽堿能藥物全身不良反應(yīng)很少見，在較大的應(yīng)用劑量范圍內(nèi)也是相對安全的主要不良反應(yīng)是口干目前尚未發(fā)現(xiàn)思力華?導(dǎo)致心血管危險的證據(jù)考慮到吸入糖皮質(zhì)激素可能存在的一些不良反應(yīng)，GOLD2013更新了對ICS的推薦內(nèi)容因長期應(yīng)用ICS會增加肺炎發(fā)生風(fēng)險，并可能增加骨折風(fēng)險，故應(yīng)使用含有ICS的藥物長期治療時不應(yīng)超出其適應(yīng)癥范圍新增的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：LokeYK,etal.Thorax.

2011;66(8):699-708.第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四糖皮質(zhì)激素性

骨質(zhì)疏松癥(GIOP)的發(fā)生機(jī)制糖皮質(zhì)激素通過促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，引起骨質(zhì)疏松影響鈣穩(wěn)態(tài)：抑制小腸對鈣、磷的吸收，增加尿鈣排泄，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)對性激素的作用：降低內(nèi)源性垂體促性腺激素的水平，抑制腎上腺雄激素的合成，促黃體激素水平降低抑制骨形成：抑制成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡其他作用：糖皮質(zhì)激素引起的疾病及肌力下降也可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失；炎性疾病及合并用藥（如環(huán)孢素）可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南.骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2006年,第1版.第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四慢阻肺患者長期吸入

氟替卡松和布地奈德顯著增加骨折風(fēng)險對隨機(jī)-對照研究的薈萃分析對觀察研究的薈萃分析LokeYK,etal.Thorax.

2011;66(8):699-708.

當(dāng)前或既往使用vs當(dāng)前或既往未使用亞組:當(dāng)前使用vs當(dāng)前未使用亞組:既往使用vs既往未使用一項薈萃分析，共納入了16項隨機(jī)-對照研究(14項氟替卡松和2項布地奈德;n=17513)，和7項觀察研究(n=69000)，旨在評價慢阻肺患者吸入糖皮質(zhì)激素與骨折的相關(guān)性*已有骨質(zhì)疏松的患者需慎用糖皮質(zhì)激素第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學(xué)慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?長期治療慢阻肺,獲益良多

思力華?

長期治療有效安全方便減少癥狀降低風(fēng)險不良反應(yīng)少不增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險不增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險不增加肺炎發(fā)生風(fēng)險一天一次依從性高KeatingGM.Drugs2012;72(2):273-300.第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?選擇性阻斷支氣管

平滑肌M3受體,持續(xù)24小時擴(kuò)張氣道氣道選擇性阻斷支氣管平滑肌M3受體，與M3受體結(jié)合時間最長，持續(xù)24小時擴(kuò)張氣道Disse,LifeSci.1999;64:457-464.第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?更有效持續(xù)改善呼吸困難噻托溴銨vs安慰劑:持續(xù)改善TDI總評分11765092260344安慰劑(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****評價時間(天)TDI總評分均值ΔT-P=1.14為期1年的安慰劑對照試驗對TDI總評分均值變化情況進(jìn)行了評估CasaburiR,etal.EurRespirJ.2002;19:217-24.VinckenW,etal.EurRespirJ2002;19:209–216.BrusascoV,etal.Thorax2003;58:399–404.噻托溴銨

使更多患者的呼吸困難TDI總評分改善≥1分2TDI總評分≥1分的患者比例(%)*??異丙托溴銨對照試驗(1年)2?異丙托溴銨噻托溴銨安慰劑沙美特羅01020304050安慰劑對照試驗(1年)1沙美特羅/安慰劑對照試驗(6個月)3*P<0.0001，與安慰劑對照?P<0.01，與異丙托溴銨對照

?P<0.05，與安慰劑對照有效第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四UPLIFT?研究

思力華?持久穩(wěn)定改善肺功能UPLIFT

?研究顯示，與安慰劑相比思力華@持續(xù)治療4年可顯著提高慢阻肺患者FEV1值，持久穩(wěn)定改善慢阻肺患者肺功能TashkinDP,CelliB,SennS,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四UPLIFT?研究顯示

思力華?持續(xù)提高活動能力UPLIFT?研究亞組分析顯示，思力華?初始維持治療，可顯著提高SGRQ活動評分，持續(xù)提高慢阻肺患者活動能力TroostersT,etal.TiotropiumasafirstmaintenancedruginCOPD:secondaryanalysisoftheUPLIFTtrial.EurRespirJ.2010;36:65-73.*在研究中實現(xiàn)SGRQ活動評分差異達(dá)到4分，即最小臨床意義差值（MCID）第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四POET-COPD?研究:思力華?

顯著延長距首次急性加重的時間VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.POET-COPD?

研究：噻托溴銨相比沙美特羅顯著延長距首次急性加重的時間和距首次嚴(yán)重急性加重的時間距首次急性加重的概率距首次嚴(yán)重急性加重的概率風(fēng)險降低17%沙美特羅組噻托溴銨組風(fēng)險比=0.83(95%CI,0.77–0.90);P<0.001時間(天)時間(天)沙美特羅組噻托溴銨組風(fēng)險降低28%風(fēng)險比=0.72(95%CI,0.61–0.85);P<0.001第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?總體耐受性良好與安慰劑組相比,思力華?總體耐受良好，主要的不良反應(yīng)為口干1-2：思力華?臨床研究中未發(fā)現(xiàn)聲嘶、骨質(zhì)疏松、心悸、心率加快、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)3思力華?聯(lián)合福莫特羅、布地奈德/福莫特羅、沙美特羅或沙美特羅/氟替卡松治療，總體耐受良好，絕大多數(shù)不良事件為輕-中度2KestenS,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2009;4:397-409.KeatingGM.Drugs2012;72(2):273-300.思力華?產(chǎn)品說明書安全第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四UPLIFT?研究:與對照組相比,思力華?顯著降低

心血管事件風(fēng)險和呼吸相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險*p<0.05FDA得出的結(jié)論認(rèn)為，目前的數(shù)據(jù)并不支持噻托溴銨吸樂會增加和腦卒中、心臟疾病發(fā)作或死亡相關(guān)的風(fēng)險的結(jié)論2TashkinDP,CelliB,SennS,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.MicheleTM,

etal.NEnglJMed.

2010;363(12):1097-9.第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四為期2年的雙盲研究：思力華?治療中

肺炎發(fā)生風(fēng)險較沙美特羅/氟替卡松減少1倍WedzichaJA,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26.風(fēng)險比=1.94(95%CI,1.19–3.17)P=0.008第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四

理想的慢阻肺吸入裝置應(yīng)具備的特點VinckenW，PrimaryCareRespiratoryJournal(2010);19(1):10-20方便第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?吸樂?特點及利益迄今為止唯一能被低至20L/分鐘的氣流速率所觸發(fā)的吸入裝置.是為思力華給藥而設(shè)計的吸入裝置*由使用者吸氣驅(qū)動的單劑量干粉吸入器可循環(huán)使用,使用壽命大于1年氣流受限程度不同的慢阻肺患者(FEV1低至16%)均能通過HandiHaler將藥物微粒吸入氣道有效消除定量吸入器相關(guān)的協(xié)調(diào)性問題*Chodosh,JournalofAerosolMedicine.2001;14(3):309-15.第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四思力華?依從性更好,更有利于節(jié)省醫(yī)療成本回歸分析:停藥率回歸分析:依從性該研究結(jié)果亦顯示:依從者(MPR≥0.80)的醫(yī)藥費和住院費用分別較非依從者顯著降低了37.1%(CI:0.43–0.91)和53.4%(CI:0.30–0.72)32%28%依從定義為:藥物持有率(MPR)≥0.80HalpernR,etal.PatientPreferenceandAdherence.2011:5:375–388.與沙美特羅/氟替卡松相比,噻托溴銨停藥風(fēng)險降低32%與沙美特羅/氟替卡松相比,噻托溴銨的依從性提高2.25倍第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四UPLIFT?研究:

思力華?持續(xù)顯著提高生活質(zhì)量UPLIFT?研究：與安慰劑相比，噻托溴銨顯著降低SGRQ總評分*在研究中實現(xiàn)SGRQ活動評分差異達(dá)到4分，即最小臨床意義差值（MCID）TashkinDP,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)慢阻肺是一種呈持續(xù)、進(jìn)行性進(jìn)展的慢性疾?。患霸绺深A(yù)，長期控制其自然病程的進(jìn)展，是目前的主要治療措施思力華?是GOLD2013推薦的絕大多數(shù)類型慢阻肺的一線治療用藥；長期治療獲益更多：1天1次持續(xù)24小時擴(kuò)張氣道長期治療持續(xù)改善癥狀，降低未來風(fēng)險持續(xù)改善呼吸困難癥狀，提高運動耐力有效預(yù)防預(yù)防急性加重，延緩疾病進(jìn)展長期治療耐受良好單藥或聯(lián)合治療總體耐受良好顯著降低心血管事件風(fēng)險和呼吸相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險不引起骨質(zhì)疏松，更可能減少肺炎發(fā)生一天一次，使用方便長期治療依從性好，更有利于節(jié)省醫(yī)療成本持續(xù)改善生活質(zhì)量第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四溫馨提示A：互動問答共計五道題，全部為單選題，務(wù)必編寫全部五個正確答案編號后一起發(fā)送；B：手機(jī)發(fā)送短信如設(shè)置了自動簽名，請務(wù)必取消C：普通短信資費：無信息費，通信費正常D：互動問答短信內(nèi)容編寫中，注意：“：”號必須輸入。字母大小寫均可；

“+”號有無均可。第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四SPI:會議編碼+五道題答案編號例：SPI:000112345發(fā)送至：

12114互動問答醫(yī)生編輯短信：(會議編號)(五道題答案編號)第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期四互動問