成人隱匿性自身免疫糖尿病

關于成人隱匿性自身免疫糖尿病第1頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四1型和2型糖尿病是糖尿病的兩種主要類型，而LADA是從貌似2型糖尿病患者中篩選出來的1型糖尿病。根據(jù)1999年WHO對糖尿病分型的新建議，LADA屬于自身免疫性1型（1a型）糖尿病中的緩慢起病亞型。該類患者與經(jīng)典的胰島素依賴型糖尿病（IDDM）的發(fā)病機制相同，不同之處在于其胰島β細胞功能減退緩慢。第2頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四一、LADA概念的提出及延伸

1977年，美國學者首先觀察到部分成年NIDDM患者血胰島細胞抗體（ICA）陽性，多為非肥胖者，出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療。鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM和IDDM之間，20世紀80年代有學者稱其為中間型（1.5型）糖尿病。同期芬蘭報道ICA陽性的NIDDM者血清C肽水平低，HLA-DR3和DR4等1型糖尿病的易感基因頻率增加，隨訪觀察到胰島β細胞功能第3頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四

持續(xù)下降，故將其稱為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病。1990年美國學者首次證明IDDM胰島64000抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶（GAD）并建立了其抗體的檢測方法。1993年，澳大利亞學者將GAD-Ab陽性率較高的糖尿病患者命名為LADA。第4頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四LADA具有成年起病、病程進展緩慢、具有胰島自身免疫破壞的證據(jù)（如一種或多種胰島自身抗體陽性）三個特征。目前國內(nèi)外的文獻報道普遍傾向于將GAD抗體或ICA等胰島自身抗體陽性的成人起病的2型糖尿病稱為LADA。我國臨床初診為2型糖尿病者中ICA的陽性率為10.6%，GAD-Ab為9.7~14.8%。第5頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四二、LADA的發(fā)病機制（一）遺傳因素：LADA本質(zhì)上屬于1型糖尿病，同樣是在遺傳易感性的基礎上由環(huán)境因素的觸發(fā)而引起胰島β細胞自身免疫的損害所致。LADA的進展較經(jīng)典的1型糖尿病緩慢可能與易感基因和保護性基因的比例降低有關。第6頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（二）免疫因素

1、體液免疫：與糖尿病有關的自身抗原包括胰島素、谷氨酸脫羧酶（GAD）、酪氨酸磷酸酶即ICA512/IA2、胰島細胞、羧基肽酶-H（CPH）等。體內(nèi)可產(chǎn)生針對上述抗原的抗體。這些抗體具有自身免疫破壞作用，使胰島素、C肽合成分泌減少。GAD-Ab是糖尿病患者體內(nèi)最早出現(xiàn)的自身抗體，在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前數(shù)年甚至10余年前即可存在。第7頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四2、細胞免疫：通過細胞免疫可致胰島炎引起糖尿病。第8頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四三、LADA的臨床特點：（一）起病年齡：起病年齡具體界限尚無統(tǒng)一的國際標準，不同的研究者所采用的界限不同；我國起病年齡暫劃為＞15歲，是基于糖尿病者ICA或GAD-Ab陽性率有隨年齡增加而降低的趨勢，且國際上將＜15歲或≥15歲起病的IDDM稱為兒童起病型或成年起病型IDDM的慣例，因此這樣劃分可早期發(fā)現(xiàn)和處理更多的病例。第9頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（二）體重：與抗體陰性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖者多見，且GAD-Ab的檢出率隨體重指數(shù)降低而增加。體重指數(shù)小于21kg/m2的糖尿病患者中，GAD-Ab的陽性率可達38%，而在體重指數(shù)大于25kg/m2的患者中的比例為8%。但肥胖的糖尿病患者中也有一定數(shù)量的LADA，肥胖不是排除LADA的標準，因此對所有的新發(fā)糖尿病患者進行抗體檢測，以期早期正確分型。第10頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（三）病程：LADA的臨床表現(xiàn)可分為非胰島素依賴階段和胰島素依賴階段。在病程早期（非胰島素依賴階段）LADA的表現(xiàn)與2型糖尿病相似，可用口服降糖藥物控制血糖、無自發(fā)酮癥傾向；后期出現(xiàn)胰島β細胞功能衰竭、繼發(fā)性口服降糖藥物失效、需依賴胰島素治療。但每一個體從發(fā)病至出現(xiàn)胰島素依賴的時間不一，一般需要3-5年。第11頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（四）自身免疫標志：胰島細胞自身抗體陽性對成人起病的2型糖尿病診斷為LADA起決定性作用。目前最常用的抗體為ICA和GAD-Ab，GAD-Ab的檢出率高于ICA，但兩者陽性的一致率不高，而CPH抗體多出現(xiàn)在GAD-Ab陰性者中，因此聯(lián)合檢測可提高對LADA診斷的敏感性。IA2Ab多出現(xiàn)在青少年起病的1型糖尿病中，其在成年起病者中的陽性率極低且常與GAD-Ab重疊存在，研究結果表明IA2-Ab不能增加對LADA診斷的敏感性。其他一些非胰島細胞的器第12頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四

官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細胞抗體對LADA的診斷有輔助價值，但無特異性。細胞免疫檢測因操作復雜，又有一定放射污染，技術要求較高，目前尚未開展。（五）胰島功能和胰島素抵抗具有2型糖尿病的胰島素抵抗，但其胰島素的分泌能力較2型糖尿病患者差。LADA的患者中有22%合并有代謝綜合癥。第13頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（六）并發(fā)癥：與2型糖尿病患者相比，LADA患者的BMI、腰臀比和C肽水平等較低，而HDL較高，高血壓發(fā)生率較低，但視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、微量白蛋白尿和心血管死亡率的發(fā)生率無顯著差異。（七）其他自身免疫性內(nèi)分泌紊亂研究發(fā)現(xiàn)GAD-Ab陽性者的TPOAb陽性率較高，說明LADA可同時伴有其他腺體或器官的自身免疫性疾病第14頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四

四、LADA的診斷尚無統(tǒng)一診斷標準（一）起病年齡＞15歲，且起病6個月內(nèi)無酮癥發(fā)生。（二）發(fā)病時非肥胖（三）伴甲狀腺或其他器官特異性自身抗體或自身免疫疾病。（四）具有IDDM易感基因第15頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（五）胰島細胞自身抗體（GAD-Ab、ICA、IA2-Ab等）陽性。（六）排除線粒體基因突變糖尿病及青少年起病的成年型糖尿病（MODY）具備第①點加②③④點中的任何一點則疑診。具備①⑤⑥三點可確診。第16頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四

五、鑒別診斷（一）成年起病的1型糖尿?。簽橥戆l(fā)性1型糖尿病，有自發(fā)酮癥傾向，無較長的非胰島素依賴階段，常在起病時即需要胰島素治療。（二）胰島功能差的2型糖尿病常在2型糖尿病的晚期出現(xiàn)，需要胰島素治療，但血清中的自身抗體陰性。第17頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（三）MODY：屬常色染體顯性遺傳病，家族中有兩代以上的遺傳史，發(fā)病年齡小于25歲，病情較輕，多不需要胰島素治療，自身抗體陰性。第18頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（四）線粒體性糖尿病為線粒體RNA核苷酸3243A-G基因突變所致，這種基因突變改變了胰島β細胞對葡萄糖的反應。其臨床特點為母親遺傳傾向、起病較早、體型消瘦，可伴神經(jīng)性耳聾?；驒z測、家族史及自身抗體檢測可與LADA相鑒別。第19頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四

六、治療：（一）胰島素治療：能較好的控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，保護殘存的β細胞功能。（二）胰島素促泌劑：如磺脲類藥物可刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原的分泌顆粒的釋放，可能會加劇正在進行的免疫破壞，促使胰島β細胞衰竭，故促泌劑不能應用。第20頁，共23頁，2023年，2月20日，星期四（三）二甲雙胍：此藥不能阻止胰島中淋巴細胞的侵潤而阻斷糖尿病的發(fā)生，提示此藥對LADA的免疫破壞無作用，但其降糖作用可能會使胰島細胞免受高血糖的刺激而起到