慢性鼻鼻竇炎

關于慢性鼻鼻竇炎第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第一部分中國慢性鼻竇炎、鼻息肉臨床診療指南-2008(依據(jù)與特征)第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四一.CPOS-2008的主要參考文獻依據(jù)：EuropeanPositionPaperonRhinosinusitisandNasalPolyps-2007<<Rhinology>>2007授權中山大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院史劍波,等翻譯中大一院，新加坡國立大學許庚,王德云審校

第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四二.EPOS-2007的循證醫(yī)學證據(jù)-1112文獻Ⅱ類證據(jù)(B類推薦)Ⅰ類證據(jù)(A類推薦)Ⅲ類證據(jù)(C類推薦)Ⅳ類證據(jù)(D類推薦)

前瞻性、隨機、雙盲對照研究隨機對照自身對照無資料,或專家經(jīng)驗

國際循證醫(yī)學證據(jù)科學研究證據(jù)>專家經(jīng)驗第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四三.CPOS-2008的特征與CPOS-2007的主要原則保持高度一致國際循證結果+有經(jīng)驗的專家意見+結合中國實際闡述了最有價值的觀點和原則揭示了各種現(xiàn)象間的因果關系科學性,實用性,可操作性語言比較精練CPOS-2008將成為我國慢性鼻竇炎規(guī)范化治療的指導性文件第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第二部分中國慢性鼻竇炎臨床診療指南-2008第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四一.定義與分類1.定義:

慢性鼻-鼻竇炎鼻腔-鼻竇黏膜炎癥病程>12周2.分類慢性鼻-鼻竇炎(無息肉)慢性鼻-鼻竇炎(有息肉)第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四二.診斷1.癥狀主要癥狀：鼻塞、粘膿性分泌物次要癥狀：嗅覺減退或喪失、面部壓迫感或脹痛（兩個癥狀以上，主要癥狀必居其一）2.體征中鼻道或嗅裂粘膿性分泌物,或息肉3.影象竇口鼻道復合體或竇內黏膜改變第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四三.根據(jù)循證研究提出的藥物治療推薦--EPOS2007●慢性鼻竇炎(不伴鼻息肉)循證治療策略治療手段資料級別推薦力度適用性----------------------------------------------------------------------------------------------------------短期抗生素>2周Ib(-)D不適用長期大環(huán)內酯抗生素>12周IbA適用局部抗生素IIID不適用局部糖皮質激素IbA適用口服糖皮質激素無數(shù)據(jù)D不適用口服/局部減充血劑無數(shù)據(jù)D不適用粘液促排劑IIIC不適用全身\局部抗真菌藥Ib(-)D不適用過敏患者口服抗組胺藥無數(shù)據(jù)D不適用免疫調節(jié)劑Ib(-)D不適用中草藥療法Ib(-)D不適用鼻腔沖洗IbA適用----------------------------------------------------------------------------------------------------------

FokkensW，LundV，MullolJ，etal.Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps-2007.Rhinology2007;(Supplement20).第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四●慢性鼻竇炎(伴鼻息肉)循證治療策略治療手段資料級別推薦力度適用性----------------------------------------------------------------------------------------------------------短期抗生素<2周無數(shù)據(jù)D不適用長期大環(huán)內酯抗生素>12周IbA適用局部抗生素無數(shù)據(jù)D不適用局部糖皮質激素IbA適用口服糖皮質激素IbA適用口服/局部減充血劑無數(shù)據(jù)D不適用粘液促排劑IIIC不適用全身\局部抗真菌藥Ib(-)D不適用過敏患者口服抗組胺藥Ib(-)A過敏者適用免疫調節(jié)劑無數(shù)據(jù)D不適用中草藥療法無數(shù)據(jù)D不適用鼻腔沖洗IbA緩解癥狀適用----------------------------------------------------------------------------------------------------------

FokkensW，LundV，MullolJ，etal.Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps-2007.Rhinology2007;(Supplement20).第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四三.CRS藥物治療基本原則的確立-CPOS2008主體抗炎藥物:其它藥物定位:鼻腔鼻竇盥洗:

局部糖皮質激素:(3-6個月)十四元環(huán)大環(huán)內酯藥物:>12周全身抗生素:CRS急性感染<2周全身糖皮質激素:<2周全身抗組胺藥:>二代,>4周黏液促排劑:推薦使用血管收縮劑:CRS(--),ARS<7天中藥:適當選擇改善癥狀,推薦使用第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四四.手術適應證與圍手術期綜合治療手術適應癥的選擇(1)規(guī)范化藥物治療(>12周)無效者:EPOS-2007(2)藥物治療無效者:CPOS-2008(3)明確的解剖學異常(影響鼻竇通氣和引流)(4)鼻息肉(影響鼻竇通氣和引流)(5)出現(xiàn)并發(fā)癥規(guī)范圍手術期綜合治療(1)不要過早,過多對手術腔進行外科干預(2)鼻腔沖洗可以改善癥狀(3)手術后藥物治療時間不少于12周(4)不能輕易使用麻黃素類減充血劑第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四五.療效評價1.評估方法

主觀評估:視覺模擬量表VAS

鼻竇炎專用量表:Snot-20

可同時結合普適性量表:SF-36

客觀評估:CT影象學量化評估:Lund-Mackay方法鼻內鏡檢查量化評估:Lund-kennedy方法2.評估時機

藥物治療:近期3個月,遠期:12個月

手術治療:近期12個月,遠期:36個月

第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第三部分EPOS-2007與CPOS-2008重要概念變更:慢性鼻竇炎大環(huán)內酯類藥物的治療概念第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四●

CRS和健康對照組鼻分泌物細菌培養(yǎng)的結果沒有顯著差異?！?/p>

沒有明確證據(jù)表明短期抗生素治療CRS的療效?！?/p>

12周以上的小劑量長期大環(huán)內酯類藥物治療，主要的針對目標是炎癥而非細菌感染。一.慢性鼻竇炎-細菌感染-抗生素?BhattacharyyaN.Bacterialinfectioninchronicrhinosinusitis:acontrolledpairedanalysis.AmJRhinology.2005;19(6):544-548.2.WallworkB,etal.Adouble-blind,randomed,placebo-controlledtrialofmacrolideinthetreatmentofchronicrhinosinusitis.Laryngoacope.2006Feb;116(2):189-193(longterm)

慢性鼻竇炎:針對細感染的短期抗生素治療的效果不明確EPOS-2007慢性鼻竇炎:小劑量長期(>12周)大環(huán)內脂類抗生素治療為首選EPOS-2007第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四1.鼻黏膜感染與炎癥的區(qū)別Dr.EugeneKern提供感染:細菌植入、定植、繁殖炎癥:炎癥細胞因子介導的炎癥反應感染炎癥第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四急性鼻竇炎(感染)慢性鼻竇炎(炎癥)炎癥反應過程一致治療目標:抗菌治療目標:抗炎周兵教授提供炎性細胞及上皮細胞通過NF-Kb活化,上調炎性細胞因子的表達,促進嗜酸細胞的趨化與存活腫瘤壞死因子,IFN(干擾素),ECP…釋放,表達

IL-1,6,8,TGF-b,CSF(集絡細胞刺激因子),BP釋放、活化、表達內源性、外源性因素（生物性、機械性）第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四2.大環(huán)內酯藥物抗炎作用機制BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.白細胞介素6,8(IL-6,8),轉化生長因子(TGF-b)是慢性鼻竇炎主要炎癥因子NFB(炎性反應中樞,核轉錄子)可調解500余種前炎或炎性因子的表達第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四促炎細胞因子產(chǎn)生

鼻腔鼻竇黏膜炎癥

鼻腔鼻竇通氣障礙

黏液分泌增多

彈性蛋白酶中性粒細胞移行與趨化大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類

克拉霉素多途徑抑制鼻粘膜炎性反應的過程-免疫調節(jié)MajimaYetal.AmJMed.2004;117(9A)20s-25s.IL-1,6,8…TGF-b轉化生長因子NFB減輕鼻黏膜水腫第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四17.719.825.314.414.711.914.66.40102030IL-6IL-8TNF-a腫瘤壞死因子彈性蛋白酶免疫標記值*P<0.001P<0.001P<0.05P<0.001治療前治療后MacLeodCM.etal.Anti-inflammatoryactivityofclarithromycininadultswithchronicallyinflamedsinusmucosa.AdvTher.2001;18:75-82.相關細胞因子顯著下降,黏膜水腫評分由2.7下降為1.6

克拉霉素有效抑制CRS炎癥相關細胞因子第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四3.大環(huán)內脂藥物抑制細菌生物膜CRS細菌生物膜發(fā)生率CRS細菌生物膜種類30-80%，目前認同35%,是手術后恢復不良的主要原因1.CostertonJW,etal.Becterialbiofilms:acommoncauseofpersistentinfections.Sicence.1999;284:13182.SanclemmentJA,etal.BacterialbiofilmijsurgicalspecimentsofpatientsofChronicrhinosinusitis.Laryngoscope2005,115:578-5823.HealyDY,etal.Biofilmswithfungiinchronicrhinosisusitis.OtaolaryngolHead-NeckSurg.2008;138:641-6474.WormaldPJ.Etal.Theeffectofbacterialbiofilmsonpost-sinussurgicaloutcomes.AmJRhinol.2008Jan-Feb;22(1):1-6.肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌,綠膿桿菌,真菌,細菌生物膜已經(jīng)成為CRS病因學和影響藥物治療效果的最重要因素之一1.細菌生物膜與CRS的關聯(lián)第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(2).細菌生物膜的形成自由移動有機體(細菌等)對固相表面最初的可逆性粘附2.持久性的化學粘附(分泌粘蛋白)，有機體開始形成單一層面的粘液

3.早期的垂直發(fā)展(發(fā)芽,增殖,易黏附)

形成多個塔形，菌落之間有通道(橫向發(fā)展),然后形成成熟的生物膜5.成熟的生物膜能夠播種/散布更多自由活動的微生物

藻酸鹽聚合體生物膜形成初期所含的成份惡性循環(huán)第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(美國蒙大拿州立大學細胞被膜工程中心)(3).細菌生物膜的生長和成熟一個生物膜內的細胞通過化學信號互相進行溝通以形成微菌落并保持水通道開放與細菌的活性

這一溝通是利用化學信號進行的,在這一過程中細菌利用細胞密度依賴性調節(jié)系統(tǒng)，所以被稱為“群體感應”第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(4)細菌生物膜形成后可抵御機體防御機制和抗生素攻擊肺炎鏈球菌形成的生物膜HashibaM,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1996;12(2):175第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四EM(-)EM(+)

瓊脂中的銅綠假單胞菌菌群500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量↓30.92±2.41毫克500毫升培養(yǎng)液中藻酸鹽的含量↓4.91±0.78毫克生物膜生成最初階段需要藻酸鹽粘液

(5).大環(huán)內酯藥物能減少綠膿桿菌藻酸鹽粘液在37℃中含有EM(2.5mg/ml)或不含有EM的培養(yǎng)皿中繼續(xù)培養(yǎng)18小時★抑制生物膜形成第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四6.EM減少由綠膿桿菌IV型菌毛引起“蹭動”EM的次級最小抑制濃度有效減少綠膿桿菌的蹭動蹭動區(qū)域有

EM的條件下

(0.05MIC)沒有EM的條件下I型菌毛IV型菌毛蹭動-細菌生物膜垂直發(fā)展的必要條件第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(7).克拉霉素抑制小鼠肺中由綠膿桿菌誘導的生物膜賦形劑對照明顯的多形核白細胞浸潤5天后:形成生物膜克拉霉素（５ｍｇ／ｋｇ／天），３天多形核白細胞聚集,量少

5天后:生物膜形成量明顯少于對照組第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四★抗生物膜生長與繁殖-對已經(jīng)形成的生物膜有直接拮抗作用TakadaH,etal.J.J.A.Inter.D,1993,66:1454肺炎鏈球菌生物膜CAM10ug/ml,1天3天5天長期應用大環(huán)內酯藥物降低痰中綠膿菌素的濃度(PYO,產(chǎn)生綠色膿痰并具有微生物活性)第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四克拉霉素(CLR)對細菌生物膜群體感應的干擾LuxRLuxI【產(chǎn)生】外毒素胞外酶菌毛多聚糖等形成生物膜細菌Bact.Bact.Bact.AHL酰基絲氨酸內酯酶

(AHL)‖自發(fā)誘導因子

對照CLR(0.05MIC)AHL:高絲氨酸內酯

(mM)克拉霉素克拉霉素作用于細菌的I基因區(qū),,減低AHL濃度,使細菌膜功能降解,干擾細菌生物膜群體感應,導致細菌間溝通失敗,從而抑制或破壞細菌生物膜的形成.第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四EM,CAM,MDM對綠膿桿菌生物膜形成的抑制和影響的比較CondohK,etal.JJpnSocORL,1998,101:25在含有不同濃度的EM(紅霉素),CAM(克拉霉素),MDM(麥迪霉素)以及空白對照組的培養(yǎng)基中連續(xù)7天培養(yǎng),綠膿桿菌生物膜形成量的變化,結果表明了濃度的差異顯著性.P<0.01,0.001第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第四部分

克拉仙在慢性鼻竇炎治療中的臨床第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四一.(克拉仙)治療慢性鼻竇炎臨床療效資料薈萃

研究類型每日劑量(mg)治療時間（月）結果文獻前瞻，隨機，n=901000（2周）3同手術可比Ragab,2004500（10周）前瞻，隨機，n=2010000.5CD68,IL-6,IL-8,TNFq和臨床指標改善Maclead,2001前瞻，隨機，n=204003IL-8減少，鼻息肉變小Yamada,2000前瞻，隨機，n=16200（CAM)

IgE正常的病人應達率更高Suzuki,2000150(RXM)

前瞻，隨機，n=2010000.5分泌減少，纖毛功能改善Rubin,1997前瞻，隨機，n=454002-3改善率71%Hashiba,1996前瞻，隨機，n=324001分泌減少，纖毛轉運改善Nishi,1995

Cervin&Wallwork,Rhinology,45,259-267,2007第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四StefanssonPetal.Rhinology.1998;36(4):173-8.100%91.3%90.9%100%020%40%60%80%100%成人兒童主觀癥狀改善客觀體征改善17.4%52.2%30.4%26.1%30.4%34.8%45.4%27.3%27.3%27.3%36.3%27.3%主觀癥狀改善客觀體征改善輕微中度明顯

二.(克拉仙)顯著改善CRS整體和局部癥狀第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四三.FESS術后應用大環(huán)內酯類的循證證據(jù)：回顧性研究，選擇進行鼻竇手術后癥狀持續(xù)存在的患者接受低劑量、長療程大環(huán)內酯類治療的患者（n=57）未接受大環(huán)內酯類治療的對照組（n=90）

進行下列比較

(1)術后主觀癥狀的改善程度

(2)術后客觀檢查

(3)上頜竇病變的改善程度Rhinology.1995;33:166-170.第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四術后應用大環(huán)內酯類治療進一步有效改善癥狀主觀癥狀和客觀檢查改善的患者比例%Rhinology.1995;33:166-170.第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四四.國內調研初步結果城市醫(yī)院名稱樣本量城市醫(yī)院名稱樣本量北京（394份）北京301醫(yī)院90廣州（199份）中山一院68協(xié)和醫(yī)院62廣州省人民醫(yī)院67北京醫(yī)院60中山二院64北京人民醫(yī)院60杭州（132份）浙醫(yī)二院72友誼醫(yī)院50邵逸夫醫(yī)院60北大醫(yī)院42南京（36份）鼓樓醫(yī)院20北京宣武20江蘇省人民醫(yī)院16北醫(yī)三院10上海（248份）上海中山醫(yī)院94長海醫(yī)院60上海第九人民醫(yī)院60上海華山醫(yī)院34調研樣本:5個城市,19間醫(yī)院CES患者社會與臨床基線資料:回收問卷總數(shù)：1009份，有效問卷1009

份CRS患者治療與主觀療效評價:回收問卷總數(shù)：452份，有效問卷428

份（95%）克拉仙-Klacid第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四N=328鼻塞無輕度中度重度診斷時9.5%32.0%44.8%13.7%治療7天22.6%60.7%16.8%0.0%治療14天64.3%32.3%3.4%0.0%通過克拉仙

治療：-7天后鼻塞癥狀緩解率達到71.4%（P<0.001），-14天后鼻塞癥狀緩解率達到94.3%（P<0.001）。用藥7天、14天比較，治療效果有顯著性差異（P<0.001）統(tǒng)計工具及方法：SPSS13.0，F(xiàn)isher’s確切概率法(1)克拉仙用藥14天治療效果觀察—鼻塞

克拉仙-Klacid第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(2)克拉仙用藥14天治療效果觀察—流涕N=328流涕無輕度中度重度診斷時5.2%31.1%52.7%11.0%治療7天16.5%68.6%14.6%0.3%治療14天51.9%45.4%2.4%0.3%通過克拉仙

治療：

7天后流涕癥狀緩解率達到76.6%(P<0.001)，

14天后流涕癥狀緩解率達到95.7%(P<0.001)。用藥7天、14天比較，治療效果有顯著性差異（P<0.001）統(tǒng)計工具及方法：SPSS13.0，F(xiàn)isher’s確切概率法克拉仙-Klacid第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四(3)克拉仙用藥14天治療效果觀察-頭面部壓迫感N=328頭面痛或壓迫感無輕度中度重度診斷時42.1%36.6%16.8%4.6%治療后7天68.9%28.7%2.4%0.0%治療后14天94.2%5.8%0.0%0.0%統(tǒng)計工具及方法：SPSS13.0，F(xiàn)isher’s確切概率法通過克拉仙

治療：

7天后頭面痛或壓迫感緩解率達到88.6%(P<0.001)，

14天后頭面痛或壓迫感緩解率達到100%(P<0.001)。用藥7天、14天比較，治療效果差異不顯著（P>0.05）克拉仙-Klacid第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第五部分(克拉仙)治療難治性CRS的初步臨床觀察臨床資料時間:2005-2006復查FESS首次手術:110例檢出FESS后不愈病例:10例手術后時間:>12-24月治療方式:局部糖皮質激素黏液促排劑重復治療:+克拉仙250mg/天治療時間:2-7個月中山大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院中山大學耳鼻咽喉科學研究所

第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四小劑量（250mg)、長期(>12周）克拉仙

治療FESS后鼻竇持續(xù)遷延性炎癥的臨床資料觀察-------------------------------------------------------------------------------------------------------------病例性別年齡手術時間治療時間VAS評分Lund評分

治療前

治療后

治療前

治療后-------------------------------------------------------------------------------------------------------------1.翟**女372005.12008.2-48.0

0.5

7.0

0.52.劉**男312005.22008.2-48.0

0

7.0

03.許**男541995.122008.1-77.0

1.5

7.0

1.04.唐**女412004.62008.4-98.5

1.0

6.0

05.廖**女422004.22008.2-68.5

1.0

6.0

1.06.郭**男362005.12008.2-48.0

0

6.0

1.07.余**女302004.122008.2-48.5

0.5

6.0

1.08.羅**男462004.82008.6-97.5

3.0

7.03.09.肖**男352004.122008.2-68.0

3.5

8.0

2.010.張**男322003.52007.82008.3-89.5

9.5

4.0

1.0-------------------------------------------------------------------------------------------------------------第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四翟xx,女,手術時間2005年1月,2008年2月克拉仙2個月復查,臨床治愈第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四王健,男,32歲手術時間:2005年6月,克拉仙治療時間2008，6-9月,痊愈2008年11月13日復查2008年6月5日復查第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四劉xx,男,手術時間2007年6月,克拉仙使用時間2008年3-6月,臨床治愈第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四許XX,男,54.手術時間1995年12月,克拉仙使用時間2008年1-8月,臨床治愈聯(lián)合用藥:克拉仙內舒拿切諾第45頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四第四部分我國慢性鼻竇炎藥物治療現(xiàn)狀的初步分析第46頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四

2008年5城市16醫(yī)院1109例CRS藥物治療調查一.我國CRS藥物治療現(xiàn)狀1.聯(lián)合用藥<30%2.抗生素種類選擇X3.局部激素使用率35%4.減充血劑28%5.鼻腔沖洗18%CRS藥物治療的基本原則:1.抗炎藥物聯(lián)合應用(全身,局部)2.限制減充血劑第47頁，共51頁，2023年，2月20日，星期四雙途徑抗炎依據(jù):各種促炎細胞因子與各類鼻黏膜炎癥的關聯(lián)------------------------------------------------------------------------------------------------------------

急性鼻炎急性鼻竇炎慢性鼻竇炎鼻息肉

變應性鼻炎

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