抗甲狀腺藥物的治療

關(guān)于抗甲狀腺藥物的治療第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢治療的主要目的在于降低血中甲狀腺激素TH的濃度，重新建立正常的機(jī)體代謝狀態(tài)。抗甲狀腺藥物ATD主要通過抑制甲狀腺細(xì)胞中的過氧化物酶，使被攝入甲狀腺細(xì)胞的碘不能被活化，從而抑制甲狀腺激素合成。

第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四ATD主要為硫脲類衍生物嘧啶類咪唑類PTUMTU甲亢平他巴唑目前國內(nèi)使用最多的是PTU和他巴唑

藥物種類第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四適應(yīng)癥青少年及兒童患者

輕中度甲亢

妊娠婦女

甲狀腺次全切除術(shù)后復(fù)發(fā)又不適用131I治療者

甲亢伴嚴(yán)重突眼者

手術(shù)前或放射性131I治療前準(zhǔn)備

患嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如嚴(yán)重心臟病不能手術(shù)者

第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四劑量與療程

治療總療程至少為2年大致可分為三個階段初治階段

減量階段

維持階段

第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四初治階段癥狀嚴(yán)重或甲狀腺腫大明顯劑量應(yīng)偏大癥狀較輕TGAb和TMAb滴度極高突眼明顯及合并妊娠者劑量應(yīng)偏小他巴唑20～45mg/dPTU

200～450mg/d分2～3次服用

第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四為1～3月癥狀常于2～3周開始緩解若服藥3月癥狀仍無改善應(yīng)考慮加大劑量并檢查有無干擾因素

初治階段第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四多食多汗煩躁等癥狀明顯改善甲狀腺開始縮小頸部雜音減弱T3

T4均降至臨界范圍；靜臥時心率穩(wěn)定在80次/分左右

能否進(jìn)入減量階段?第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四減量階段

可將藥物劑量減少1/3觀察2～4周若病情穩(wěn)定則再遞減1/3減量不能過急當(dāng)癥狀出現(xiàn)反跳時應(yīng)適當(dāng)回增劑量并穩(wěn)定2～4周第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四經(jīng)1～3月減量后若病情仍保持穩(wěn)定便可進(jìn)入維持量階段

第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四能否進(jìn)入維持量階段？

甲亢癥狀及體征基本恢復(fù)正常在停用B阻滯劑的情況下心率能降至80次/分以下并穩(wěn)定至少2周T3、T4在正常范圍超敏TSH上升至正常范圍第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四維持階段劑量因人異當(dāng)減至某一劑量不能再減時即為其維持劑量多數(shù)為他巴唑2.5~5mg/d(PTU25~50mg/d)

維持階段至少1年第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四停藥條件

各種癥狀體征消失病情穩(wěn)定至少達(dá)1年T3T4超敏TSH等指標(biāo)完全恢復(fù)正常至少達(dá)1年至少連續(xù)兩次TRAb檢測陰性間隔期3～6個月所需維持劑量他巴唑≤5mg/d(PTU≤50mg/d)第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四整個用藥過程中每隔2～3月應(yīng)復(fù)查T3T4TSH水平除判斷療效外

還可防止藥物性甲減開始治療前及治療過程中應(yīng)復(fù)查血象和肝功能對伴有各種并發(fā)癥者須根據(jù)具體病情綜合治療

注意事項第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四藥物副反應(yīng)

最常見的副反應(yīng)為皮疹肝臟損害粒細(xì)胞減少或缺乏癥以粒細(xì)胞缺乏癥最易漏診危害最大白細(xì)胞減少最常見第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四藥物副反應(yīng)

國內(nèi)對1256例病人回顧性研究總副作用發(fā)生率14.3%發(fā)生率他巴唑33%甲亢平61%PTU6%

皮膚反應(yīng)最常見（皮疹瘙癢5.6%脫發(fā)4.1%）關(guān)節(jié)痛較少見（1.6%）胃腸道不適（0.9%）肝臟損害（0.8%）神經(jīng)痛（0.7%）白細(xì)胞減少（0.4%）血小板減少（0.2%）粒細(xì)胞缺乏（0.14%）和全血細(xì)胞減少（0.07%）

第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四藥物副反應(yīng)

巴西389例Graves病的研究副作用發(fā)生有劑量依賴性發(fā)生率為16.7%粒細(xì)胞缺乏有4例（他巴唑1.1%PTU0.8%）嚴(yán)重肝損害5例（他巴唑0.4%PTU3%有統(tǒng)計學(xué)差異）第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四藥物副反應(yīng)

對1256例病人回顧性研究副作用多出現(xiàn)在治療開始階段50%發(fā)生在治療后第一個月70%在三個月內(nèi)90%在6個月內(nèi)第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四治療開始8～12周內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察白細(xì)胞變化每周至少復(fù)查1次如白細(xì)胞總數(shù)少于3000/uL或中性粒細(xì)胞少于1500/uL時應(yīng)停藥后觀察同時用升白細(xì)胞藥物出現(xiàn)咽痛和高熱應(yīng)警惕粒細(xì)胞缺乏

白細(xì)胞減少癥第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四在初治階段可出現(xiàn)各種不同類型皮疹輕微一般不需停藥可同服抗過敏藥如有嚴(yán)重剝脫性皮炎需立即停藥并及早使用糖皮質(zhì)激素

皮疹與剝脫性皮炎第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四較少見包括關(guān)節(jié)炎肌痛神經(jīng)炎眩暈血小板減少膽汁淤積性肝炎脫發(fā)毛發(fā)色素異常味覺喪失淋巴結(jié)和唾液腺腫大浮腫結(jié)節(jié)性多動脈炎狼瘡樣綜合征中毒性精神病等

其它毒副性反應(yīng)第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四其它輔助藥物的治療

β-受體阻滯劑甲狀腺素片地塞米松碳酸鋰第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四β-受體阻滯劑是甲亢治療中應(yīng)用最廣泛的輔助藥物能有效控制心血管癥狀阻止外周血中T4向T3轉(zhuǎn)化其中心得安和倍他樂克最常用第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四β-受體阻滯劑劑量應(yīng)根據(jù)患者心率調(diào)整心得安20～90mg/d倍他樂克25～200mg/d分次口服心得安不僅用于甲亢長期輔助治療還用于治療甲亢危象

甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)中應(yīng)激等第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四有爭議出現(xiàn)藥物性甲減時必須使用在下列情況中應(yīng)考慮合并使用突眼明顯加重甲狀腺明顯腫大脛骨前粘液性水腫甲亢伴妊娠甲狀腺素片第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四起初為L-T4(優(yōu)甲樂)25-50ug/d以后根據(jù)病情相應(yīng)加減甲狀腺素片第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四能在短期內(nèi)迅速降低血中TH水平顯著抑制外周血中T4向T3轉(zhuǎn)化目前國內(nèi)應(yīng)用較少用法2-8mg/d分次口服癥狀減輕后應(yīng)減量

地塞米松第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四能輕度抑制甲狀腺激素的釋放有刺激骨髓生成粒細(xì)胞的作用每日0.5～1.0g分3次給藥療效較弱副作用較大近年很少使用碳酸鋰第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四禁止長期單獨用碘劑或與抗甲狀腺藥物聯(lián)合治療甲亢目前碘劑僅在甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備治療甲亢危象時使用碘劑第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢的復(fù)發(fā)

第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢復(fù)發(fā)

抗甲狀腺藥物最大的缺點是療程結(jié)束后甲亢易復(fù)發(fā)用藥療程達(dá)3年的患者復(fù)發(fā)率仍在50％以上停藥后復(fù)發(fā)的平均間隔期為1年療程越長甲亢的復(fù)發(fā)率越小

第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢復(fù)發(fā)如果沒有不良反應(yīng)或患者愿意繼續(xù)服藥可采取較長療程治療第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢復(fù)發(fā)常有誘因如妊娠過量服用含碘食物等甲亢復(fù)發(fā)第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四療程中TRAb不易轉(zhuǎn)陰或常有波動者復(fù)發(fā)率極高治療期間病情不易控制維持治療階段用藥劑量較大者伴有HLA-B5或DRW陽性者易復(fù)發(fā)對有上述情況者主張療程適當(dāng)延長

與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素

第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢復(fù)發(fā)后如再用ATD治療病情仍可控制但部分患者停藥后常又復(fù)發(fā)處理終身服藥手術(shù)放射性131I治療甲亢復(fù)發(fā)第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢治療中的特殊臨床問題第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢與肝功能異常甲亢與白細(xì)胞減少甲亢治療中的特殊臨床問題第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢與肝功能異常甲亢引起的肝功能異常抗甲狀腺藥引起的肝損害甲亢同時合并其它肝臟疾病第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病指甲亢引起的肝功能損害肝臟腫大和黃疸甲亢性肝病不包括甲亢并發(fā)病毒性肝炎和藥物性肝損害等發(fā)生率各家報道相差懸殊據(jù)臨床統(tǒng)計約有36％的甲亢患者有不同程度的肝損害第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病甲亢引起肝功能異常和黃疸的機(jī)制較復(fù)雜目前尚不完全清楚過量的甲狀腺素對肝臟直接毒害作用可有肝細(xì)胞型和膽汁瘀滯型兩種

第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病發(fā)生機(jī)理（1）肝臟營養(yǎng)不良甲亢時代謝率增高營養(yǎng)物質(zhì)消耗過多加之腹瀉營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少造成肝臟營養(yǎng)物質(zhì)缺乏使三大物質(zhì)及膽色素代謝受損從而使肝細(xì)胞變性壞死及膽汁瘀積

第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病發(fā)生機(jī)理（2）肝臟相對缺氧

甲亢時肝臟各種代謝活躍耗氧量增多但肝血流量并不增加造成肝臟相對缺氧TH能增加肝細(xì)胞的氧耗并對某些酶系統(tǒng)有直接作用缺氧以致線粒體腫脹肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性壞死出現(xiàn)肝大及轉(zhuǎn)氨酶升高

第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病發(fā)生機(jī)理（3）心力衰竭甲亢心并發(fā)CHF時肝靜脈瘀血和肝小葉中央壞死（4）血流動力學(xué)改變甲亢時血流加速肝動脈和門靜脈之間的正常壓力不易維持肝小葉周圍血竇充血擴(kuò)張造成肝小葉壓迫性萎縮導(dǎo)致黃疸及肝功能異常第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病發(fā)生機(jī)理（5）肝功能異常使TH轉(zhuǎn)化率降低血中TH增加可進(jìn)一步損傷肝臟

（6）有感染或休克時可加重肝臟損害

第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病臨床表現(xiàn)除甲亢表現(xiàn)外有肝病的癥狀及體征癥狀乏力納差肝區(qū)痛尿黃體征肝大有壓痛可有脾大皮膚鞏膜黃染實驗室檢查T3

T4ASTALTALPTBILDBIL升高第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病的處理以控制甲亢為主輔以保肝治療加用多種維生素第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病的處理抗甲亢藥減至原來的1/2~2/3密切檢測肝功能甲亢控制后肝功能可以恢復(fù)正常第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病的處理可用硫脲類抗甲狀腺藥也可選用放射性131I治療如病人的黃疸表現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)在其好轉(zhuǎn)后安排放射性131I治療第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢性肝病的處理若ALT升高未排除或考慮與ATD有關(guān)應(yīng)以他巴唑為首選如病人出現(xiàn)黃疸應(yīng)選用PTU第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四抗甲狀腺藥引起的肝損害ATD致肝功能損害與機(jī)體異常反應(yīng)有關(guān)免疫介導(dǎo)或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用研究認(rèn)為PTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性可引起肝小葉壞死他巴唑所致的肝損害以肝內(nèi)膽小管淤膽為主第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四抗甲狀腺藥引起的肝損害國內(nèi)有人統(tǒng)計1998年1月至2000年4月896例甲亢病人用ATD治療出現(xiàn)肝功能損害15例其中應(yīng)用PTU4例他巴唑11例均發(fā)生在用藥后3～12周6例是臨床型（有明顯的臨床癥狀）其中伴黃疸4例9例為亞臨床型（無任何臨床癥狀）在復(fù)查肝功能能時發(fā)現(xiàn)第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四抗甲狀腺藥引起的肝損害巴西389例Graves病的研究嚴(yán)重肝損害5例（他巴唑0.4%PTU3%有統(tǒng)計學(xué)差異）第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四抗甲狀腺藥引起的肝損害ATD治療致肝功能損害早期或輕者可以無癥狀僅在復(fù)查肝功能時發(fā)現(xiàn)重者可出現(xiàn)黃疸納差惡心嘔吐乏力右上腹不適在甲亢治療過程中隨著甲亢控制由它所引起的各種癥狀應(yīng)逐漸好轉(zhuǎn)若反而出現(xiàn)乏力加重時應(yīng)警惕出現(xiàn)肝功能損害

第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四在甲亢治療前和治療過程中要檢查肝功能一旦發(fā)現(xiàn)肝功能損害應(yīng)立即停用ATD加用腎上腺皮質(zhì)激素保肝降酶藥物必要時改用同位素治療

抗甲狀腺藥引起的肝損害第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢同時合并其它肝臟疾病病史詢問肝炎或酗酒史等體格檢查肝掌蜘蛛痣等實驗室檢查乙肝三對肝炎系列AFP等影象學(xué)檢查B超CTMR第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四甲亢與白細(xì)胞減少

白細(xì)胞減少癥

外周血WBC總數(shù)持續(xù)低于4×109／L

最常見是由中性粒細(xì)胞減少所致粒細(xì)胞減少癥

中性粒細(xì)胞絕對值低于2.0×109/L粒細(xì)胞缺乏癥

中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L

常伴有嚴(yán)重的難以控制的感染第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四原因不清楚可能為多因素所致大量TH抑制骨髓正常造血功能導(dǎo)致WBC減少甲亢