新生兒黃疸新進展

關于新生兒黃疸新進展第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四新生兒黃疸生理性黃疸病理性黃疸新生兒高膽紅素血癥黃疸定義(definition)第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四定義(definition)新生兒黃疸(neonataljaundice):

新生兒期膽紅素代謝異常，在體內(nèi)積蓄造成皮膚粘膜黃染。第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四黃疸第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四白蛋白黃疸--膽紅素代謝過程血紅蛋白珠蛋白血紅素未結合膽紅素

肝臟Y、Z蛋白肝臟攝取+轉移酶葡萄糖醛酸

結合膽紅素經(jīng)肝、膽管分泌和排泄腸道糞膽原糞膽素排出體外腸肝循環(huán)-葡萄糖醛酸苷酶膽綠素第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四膽紅素生成較多（紅細胞破壞）轉運膽紅素能力不足肝臟功能不成熟（攝取、結合和排泄）肝腸循環(huán)增加新生兒膽紅素代謝特點第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四新生兒黃疸分類(classification)可分為：生理性黃疸（physiologicjaundice）病理性黃疸（pathologicjaundice）第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四很常見，50％足月兒，80％早產(chǎn)兒由于新生兒膽紅素代謝特點而產(chǎn)生主要原因:肝臟葡萄糖醛酸轉移酶不足和生后短時內(nèi)紅細胞破壞過多臨床一般情況好，納佳，無病理征象一般不需特殊處理，但是早產(chǎn)兒需要區(qū)別對待生理性黃疸第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四*時間:

出現(xiàn)：生后2~3天高峰：4~5天消退：足月兒7~14天早產(chǎn)兒3~4周

*水平:

峰值足月兒:<205.2mol/L(12mg/dl)

早產(chǎn)兒:<257mol/L(15mg/dl)

上升幅度:<5mg/dl

*性質:以間接膽紅素為主第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四出現(xiàn)過早（24h內(nèi)）程度嚴重膽紅素水平高于正常范圍足月兒:>205.2mol/L(12mg/dl)

早產(chǎn)兒:>257mol/L(15mg/dl)

進展過快：每天上升超過85mol/L(5mg/dl)消退延遲（足月兒>2W,早產(chǎn)兒>4W）退而復現(xiàn)血清直接膽紅素>26mol/L(1.5mg/dl)病理性黃疸第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四生理性黃疸存在個體差異95年～99年，調(diào)查876例正常足月母乳喂養(yǎng)

Tbil204±54.7mol/L(11.9±3.1mg/dl)34.4%新生兒Tbil>205.2mol/L14.3%新生兒Tbil>256mol/L生理性黃疸與病理性黃疸的區(qū)分并非絕對如早產(chǎn)兒在缺氧、酸中毒、低體溫時第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四足月兒:>205.2mol/L(12mg/dl)早產(chǎn)兒:>256.5mol/L(15mg/dl)高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)

病理性黃疸生理性黃疸高膽紅素血癥第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四引起病理性黃疸的代表性疾病常見病因第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四*新生兒溶血性疾病新生兒溶血?。缸友筒缓希迕庖咝匀苎┘t細胞酶缺陷（G-6-PD缺陷癥等）紅細胞結構異常（遺傳性球形紅細胞增多癥等）感染引起病理性黃疸的代表性疾病第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

*新生兒溶血?。ㄍ迕庖咝匀苎╤emolyticdiseaseofthenewborn）

紅細胞抗體OA或BRh(-)Rh(+)母子血型不合85.3％14.6％相對輕比較重第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四Rh溶血病ABO溶血病頻率不常見常見黃疸重度中-重度蒼白顯著輕水腫較常見罕見肝脾腫大顯著較輕第1胎受累很少約半數(shù)下1胎更重大多數(shù)不一定母血型Rhd,e,c(漢0.5%)O（多數(shù)）嬰兒血型RhD,E,CA或B貧血顯著輕直接Coombs’試驗陽性改良法陽性抗體釋放試驗陽性陽性血清游離抗體陽性陽性第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四新生兒溶血病如何診斷？母親有不良分娩史，母親和嬰兒有溶血病的血型特點新生兒生后很早出現(xiàn)黃疸，且進展很快可有水腫、蒼白、肝脾腫大母、子血型血常規(guī)（Hb、HCT、網(wǎng)織紅細胞和有核紅細胞）新生兒溶血病三項檢查病史癥狀體征輔助檢查第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷病地域特點：

我國廣東、廣西、海南、四川等地發(fā)生率高。遺傳特點：

本病為性聯(lián)不完全顯性遺傳性疾病，男性多發(fā)。發(fā)病特點：

起病可早可晚，大部分于生后2～4天出現(xiàn)黃疸；部分患兒因感染或接觸氧化劑而發(fā)病第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四臨床特點：

有時會出現(xiàn)急性溶血（濃茶樣尿、貧血）貧血輕重不等且不一定與黃疸相平行。進展較迅速，嚴重者在1周內(nèi)發(fā)生核黃疸甚至死亡。若及時治療黃疸多于7～10天后逐漸消退?；炋攸c：

除紅細胞形態(tài)和網(wǎng)織紅細胞異常外

高鐵血紅蛋白還原試驗是常用的篩查方法

紅細胞G-6-PD活性測定是確診方法紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷病第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四遺傳性球形細胞增多癥本病是常染色體顯性遺傳，常有明顯的家族史一般于48h內(nèi)起病主要表現(xiàn)是貧血和黃疸,黃疸嚴重者可發(fā)生核黃疸，并需要換血。部分患者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)脾臟增大。實驗室檢查：血涂片:見小球形紅細胞,數(shù)目多少不等(1％-30％)

網(wǎng)織紅細胞計數(shù):增高紅細胞脆性:增高若輕癥患者特別球形紅細胞數(shù)目少、紅細胞脆性正常時，需要做紅細胞孵育后脆性試驗和自身溶血試驗才能確診。

第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四白蛋白黃疸--膽紅素代謝過程血紅蛋白珠蛋白血紅素未結合膽紅素

肝臟Y、Z蛋白肝臟攝取+轉移酶葡萄糖醛酸

結合膽紅素經(jīng)肝、膽管分泌和排泄腸道糞膽原糞膽素排出體外腸肝循環(huán)-葡萄糖醛酸苷酶膽綠素第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四膽汁淤積膽汁淤積性肝病肝細胞性膽管性混合性先天性膽汁酸合成障礙進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥肝外膽管性膽汁淤積

肝內(nèi)膽管性膽汁淤積

肝內(nèi)膽管缺如Caroli病硬化性膽管炎朗罕細胞性組織細胞增生癥感染性肝病代謝性肝病胃腸外營養(yǎng)相關性第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四*新生兒肝炎肝細胞受損對膽紅素代謝異常第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四宮內(nèi)病毒感染引起（TORCH）

第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四TORCHToxoplasmosis弓形蟲Rubella風疹Cytomegalovirus巨細胞包涵體病毒Herpessimplex單純皰疹Other乙型肝炎病毒、柯薩奇病毒李司忒菌、金葡菌梅毒螺旋體第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四直接膽紅素和間接膽紅素均升高，肝功異常

宮內(nèi)病毒感染引起（TORCH）以CMV感染最多，其次為乙型肝炎病毒感染

黃疸出現(xiàn)晚，大便色淺，尿色深

肝臟增大，重者脾臟也增大、皮膚暗黃第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四*膽道閉鎖

可能與宮內(nèi)病毒感染有關癥狀與肝炎相似

黃疸：持續(xù)不退且加重大便：胎便顏色正常，不久即排白陶土樣便直接膽紅素增高為主后期出現(xiàn)肝功能異常3個月后肝硬化，若不及時診斷和治療最后死于肝功能衰竭第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四臨床有時與新生兒肝炎很難區(qū)分生化指標腹部超聲同位素剖腹探查腹腔鏡下膽管造影肝門腸吻合術肝移植第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四Crigler-Najjar綜合征I型和II型I型是葡萄糖醛酸轉移酶完全缺乏所致本病屬常染色體隱性遺傳生后1～2天就出現(xiàn)嚴重的高未結合膽紅素血癥，快速上升256.5～598.5mol/L(15～35mg/dl),并持續(xù)存在。無尿、便顏色均改變，無溶血性貧血和肝臟疾病等。光療和肝酶誘導劑治療無效，需換血；很容易發(fā)生膽紅素腦病目前國內(nèi)已經(jīng)開展該病的基因診斷―UDPGT1基因連鎖分析第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四II型為葡萄糖醛酸轉移酶部分缺乏所致為常染色體顯性遺傳，有家族史黃疸程度較I型輕，膽紅素可到85～340mol／L，偶可發(fā)生核黃疸，用肝酶誘導劑－魯米那治療有效。

第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

*早發(fā)型(breastfeedingjaundice)

哺乳不足；腸肝循環(huán)增加

*晚發(fā)型(breastmilkjaundice)

腸道中-葡萄糖醛酸苷酶含量較多

母乳性黃疸第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四早發(fā)型(breastfeedingjaundice)晚發(fā)型(breastmilkjaundice)病因喂養(yǎng)量不足母乳中的特殊成分出現(xiàn)時間生后3～4天生后6～8天高峰時間生后5～7天生后2～3周消退時間6～12周第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

發(fā)病率逐年上升臨床上除黃疸外，無其他癥狀和體征治療早發(fā)型（鼓勵喂養(yǎng)、監(jiān)測的紅素、必要時光療）晚發(fā)型（<15mg/dl，>15mg/dl，>20mg/dl）預后較好第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四新生兒黃疸診斷步驟第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四黃疸測總、直膽間接膽紅素增高直接膽紅素增高HCT，網(wǎng)織紅，血型，血涂片Coombs’試驗(直接和間接)24h內(nèi)發(fā)病24h以后發(fā)病Coombs’試驗陽性HCT，網(wǎng)織紅抗體陽性（Rh,A,B等）有核紅細胞或球形紅細胞嚴重同族免疫性溶血輕,中度同族免疫性溶血Coombs’試驗弱陽性Coombs’試驗陰性Coombs’試驗陰性HCT或網(wǎng)織紅或非免疫因素感染（…）第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四Coombs’試驗陰性HCT網(wǎng)織紅血涂片有溶血改變HCT網(wǎng)織紅或藥物紅細胞酶缺陷紅細胞膜缺陷血紅蛋白病HCT網(wǎng)織紅血涂片正常HCT或網(wǎng)織紅或生理性黃疸母乳性黃疸代謝因素其他紅細胞增多癥感染一般因素第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四直接膽紅素增高感染史感染灶感染中毒癥狀血常規(guī)、CRP血培養(yǎng)SGA多系統(tǒng)受累檢測TORCH肝／脾增大，便白，尿黃；ALT、TORCHB超、核素檢查、腹腔鏡家族史多系統(tǒng)受累測定血激素水平內(nèi)分泌疾病垂體功能低下腎上腺功能減低遺傳代謝疾病半乳糖血癥酪氨酸血癥高蛋氨酸血癥α1-抗胰蛋白酶缺乏癥囊性纖維性變肝膽疾病膽道閉鎖新生兒肝炎膽汁粘稠綜合征膽總管囊腫宮內(nèi)感染：巨細胞病毒風疹病毒弓形體病單純皰疹病毒梅毒敗血癥第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四新生兒黃疸的危害高間接膽紅素血癥

神經(jīng)毒性膽紅素腦病第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四Schmorl在1903年第一次系統(tǒng)全面的描述了膽紅素腦病，特別是核黃疸

藍光治療、換血療法、應用抗Rh免疫球蛋白或IVIg等治療措施以及使得膽紅素腦病的發(fā)生大大降低。但是，膽紅素的神經(jīng)毒性常常持續(xù)存在

第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

未結合膽紅素

血腦屏障

腦

基底核其他腦區(qū)

神經(jīng)元

氧化磷酸化解偶聯(lián)發(fā)病機制血腦屏障的開放程度

（早產(chǎn)、缺氧、酸中毒、感染）游離未結合膽紅素梯度膽紅素濃度神經(jīng)元的易感性分布第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四患兒尸解發(fā)現(xiàn)，在基底節(jié)、海馬、黑質、腦干核團區(qū)域有膽紅素染色第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)病史

高膽紅素血癥病史，尤其是溶血性疾病，特別是母嬰間Rh血型不合、ABO血型不合、紅細胞異常者（如G6PD缺乏、遺傳性球形紅細胞增多癥等）的高危人群容易發(fā)生

近年來發(fā)現(xiàn)在國外主要見于低出生體重兒，大多數(shù)不伴有明顯的高膽第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)與病變受累部位和腦的成熟度有關足月兒多有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征

15％無肯定的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

20％～30％表現(xiàn)不典型分為急性膽紅素腦病和慢性膽紅素腦病第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四警告期(12~24h):

嗜睡，肌張力減弱，吸吮反射減弱，精神萎靡痙攣期(1~2d)：痙攣，伸肌張力增高出現(xiàn)角弓反張，80％患兒出現(xiàn)發(fā)熱恢復期(1~2W)：吸吮力和反應，呼吸好轉，痙攣減輕，肌張力從增高發(fā)展到肌張力減低后遺癥期(2m后)：手足徐動,眼球運動障礙,聽力障礙,智力發(fā)育落后急性膽紅素腦病分三期第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四慢性膽紅素腦病繼發(fā)于高膽之后的慢性膽紅素腦病1歲內(nèi)表現(xiàn)為肌張力低下，腱反射活躍，持續(xù)強迫性性緊張性頸反射和矯正反射，運動發(fā)育落后1歲后可出現(xiàn)錐體外系運動異常（幾乎均有）注視障礙（多數(shù)）聽力受損（63％）智力障礙一般不嚴重無明顯高膽的早產(chǎn)兒核黃疸主要遺留聽力損傷，較少出現(xiàn)錐體外系運動障礙第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四痙攣，角弓反張第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四功能檢查腦干聽覺誘發(fā)電位可以早期檢出膽紅素的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為各波的域值異常，I波的潛伏期延長，I、III、V波之間的傳導延遲如果僅有誘發(fā)電位異常，一般不會繼發(fā)永久性聽力受損視覺誘發(fā)電位第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四腦干聽覺誘發(fā)電位正常嚴重黃疸聽通路受損第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四影像檢查顱腦超聲、CT、MRI對急性膽紅素腦病診斷價值不大對慢性膽紅素腦病的檢出有重要意義

MRI表現(xiàn)為雙側基底節(jié)對稱性長T1、長T2信號第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四*高直接膽紅素血癥

肝臟損害膽汁淤積第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四治療(treatment)1.治療原發(fā)病減輕或阻斷免疫反應;抗感染;保肝;暫停母乳2.退黃光療：促進膽紅素排出酶激活劑：增強肝細胞代謝(苯巴比妥）換血：快速移出過多的膽紅素中藥：?3.減輕神經(jīng)毒性

白蛋白,糾正酸中毒和缺氧

第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四光療(phototherapy)最常用，比較有效的退黃措施Z型膽紅素E型膽紅素和光紅素波長450nm左右的藍光效果最好指證：足月兒6mg/1d,9mg/2d,12mg/3d,15mg/3d后早產(chǎn)兒放寬指證相對安全（皮疹、發(fā)熱、不顯失水）第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

光療（phototherapy）第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四換血療法(exchangetransfusion)主要是針對溶血病短時間內(nèi)換出大部分膽紅素、游離抗體和致敏紅細胞指證:1.產(chǎn)前已明確診斷溶血病，胎兒水腫，Hb<120g/L2.生后12小時內(nèi)膽紅素上升每小時>0.75mg/dl;

總膽紅素20mg/dl或達體重（g）的1％

3.有膽紅素腦病的早期表現(xiàn)早產(chǎn)兒或上一胎溶血者，伴有缺氧、酸中毒等放寬指征第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

術前準備：換血需要有一定的技術條件，且血源困難，一般只能在條件較好的大醫(yī)院才可進行。第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期四

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家長談話、簽字、手術意外、感染、膽紅素再升高，可能需第二次換血，不能保證不發(fā)生核黃疸后遺癥。2監(jiān)測指標：血常規(guī)網(wǎng)組織紅細胞、肝功能、腎功能，電解質，血氣、血糖、血培養(yǎng)，