第四章單基因病上演示文稿

第四章單基因病上演示文稿當(dāng)前1頁，總共54頁。優(yōu)選第四章單基因病上當(dāng)前2頁，總共54頁。遺傳病單基因病多基因病染色體病OCA當(dāng)前3頁，總共54頁。如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對基因，這個基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病孟德爾遺傳(Mendelianinheritance)單基因遺傳病(1種病由1對基因決定)約有3360余種!當(dāng)前4頁，總共54頁。單基因遺傳(monogenicinheritance)：是指某種性狀或疾病受一對基因的控制，其遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，又稱孟德爾式遺傳。根據(jù)傳遞方式可分為：常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳等。當(dāng)前5頁，總共54頁。(August7,2011)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription12,906635483513,624Geneandphenotype,combined203702212Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9602544283,246Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,630133501,768Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,813129201,944Totals19,5121,158596520,794當(dāng)前6頁，總共54頁?；靖拍罨蜃?locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

當(dāng)前7頁，總共54頁。等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個基因。顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時存在時顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個性狀的基因（如Aa）稱為基因型。純（雜）合子：等位基因中兩個基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。顯（隱）性性狀：相對性狀中能（不）在雜合子中表達出來的性狀。當(dāng)前8頁，總共54頁。系譜：是指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband)：是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜分析(pedigreeanalysis)：對具有某個性狀的家系成員的性狀分布進行觀察分析。通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。第一節(jié)系譜與系譜分析法當(dāng)前9頁，總共54頁。

先證者

家族所有成員（性別、發(fā)病情況、親緣關(guān)系、婚姻、生育等）用特定的系譜符號繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳因素的作用及其可能方式對其他成員作出發(fā)病預(yù)測當(dāng)前10頁，總共54頁。系譜中常用的符號當(dāng)前11頁，總共54頁。常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance，AD)

：常染色體(1～22號)上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。

第二節(jié)常染色體顯性遺傳病

常染色體顯性遺傳的性狀已達4458種當(dāng)前12頁，總共54頁。1、完全顯性(completedominance)雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋占大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington舞蹈病AD的類型當(dāng)前13頁，總共54頁。AD病雜合子與正常人婚配生育圖解當(dāng)前14頁，總共54頁。短指癥IHH基因當(dāng)前15頁，總共54頁。

假設(shè)決定短指的基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分。但實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。

當(dāng)前16頁，總共54頁。當(dāng)前17頁，總共54頁。常染色體完全顯性遺傳典型系譜一例并指癥系譜雜合子并指患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子并指患者(AA)完全相同的表型。HOXDl3當(dāng)前18頁，總共54頁。家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥當(dāng)前19頁，總共54頁。ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜當(dāng)前20頁，總共54頁。疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細血管擴張hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遺傳性球形紅細胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強直性營養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色體顯性遺傳病舉例

當(dāng)前21頁，總共54頁。常染色體完全顯性遺傳的特點

致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等?；颊叩碾p親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。雙親無病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變)。

當(dāng)前22頁，總共54頁。AD的常見的親代婚配類型與子代類型常見的親代婚配類型子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）

1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）

2/4患者(Aa)1/4正常(aa)當(dāng)前23頁，總共54頁。2、不完全顯性(incompletedominance)雜合子(Aa)的表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間，也稱半顯性(semidominance)

。如：家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全、對苯硫脲的嘗味能力AAAaaa當(dāng)前24頁，總共54頁。純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：>1/24000人類對苯硫脲的嘗味能力當(dāng)前25頁，總共54頁。PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律。當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

當(dāng)前26頁，總共54頁。PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者當(dāng)前27頁，總共54頁。軟骨發(fā)育不全AchondroplasiaFGFR3基因突變當(dāng)前28頁，總共54頁。一個軟骨發(fā)育不全癥系譜圖12213AaaaAAAaAa當(dāng)前29頁，總共54頁。18世紀(jì)西班牙畫家委拉斯凱茲的名畫：宮廷中的侏儒弄臣當(dāng)前30頁，總共54頁。3、不規(guī)則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。例：多指（趾），Marfan綜合征當(dāng)前31頁，總共54頁。外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。

完全外顯:在若干個具有致病基因的個體中，每一個體的致病基因均得到表達，此時外顯率為100％不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個體的基因得到表達

當(dāng)前32頁，總共54頁。一個多指（趾）癥的系譜

I3應(yīng)患有多指而未表達出來當(dāng)前33頁，總共54頁。表現(xiàn)度（expressivity）

是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。

例如：Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。當(dāng)前34頁，總共54頁。Marfansyndrome當(dāng)前35頁，總共54頁。不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景主基因---對表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接影響，但它可以加強或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。當(dāng)前36頁，總共54頁。4、共顯性(codominance)

雜合子中，一對等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來。如人類ABO血型、MN血型、人類白細胞抗原（HLA）等。當(dāng)前37頁，總共54頁。人類的ABO血型決定于第9號染色體上的一組復(fù)等位基因：IA、IB和i復(fù)等位基因：在群體中，一對特定的基因位點上的等位基因不是兩個，而是3個或3個以上。但對每一個體來說，只能具有其中某兩個。血型(表型)抗原基因型AAIAIA

，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii當(dāng)前38頁，總共54頁。雙親的血型子女中可能出現(xiàn)的血型子女中不可能出現(xiàn)的血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系當(dāng)前39頁，總共54頁。MN血型

由M和N這對等位基因所決定的，二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。

MMM型血

NNN型血

MNMN型血

當(dāng)前40頁，總共54頁。帶有致病基因的雜合子(Aa)個體在出生時未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080當(dāng)前41頁，總共54頁。一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（Marie型）的系譜當(dāng)前42頁，總共54頁。6、從性顯性遺傳(sex-influenceddominantinheritance)

雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。

血色素沉著癥早禿雜合子Bb：男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)女性純合子BB才表現(xiàn)）

男性：遺傳性草酸尿石癥、先天性幽門狹窄、痛風(fēng)等女性：甲狀腺功能亢進癥、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥當(dāng)前43頁，總共54頁。第三節(jié)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)

：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。目前已知的此類遺傳性狀有1730種。常見有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃?、尿黑酸尿癥、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等當(dāng)前44頁，總共54頁。AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解當(dāng)前45頁，總共54頁。當(dāng)前46頁，總共54頁。白化病發(fā)病機制當(dāng)前47頁，總共54頁。白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者當(dāng)前48頁，總共54頁。香港大學(xué)校長徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。病因：CF基因突變純合子，白種人中常見。當(dāng)前49頁，總共54頁。地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴病因：β基因純合突變導(dǎo)致β鏈減少，未能與β鏈結(jié)合的α鏈不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，形成α4，導(dǎo)致紅細胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。當(dāng)前50頁，總共54頁。一種神經(jīng)性的肌肉萎縮疾病,因脊髓的前角運動神經(jīng)元退化，造成身體近端部和四肢漸進性、對稱性肌無力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發(fā)病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統(tǒng)感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)當(dāng)前51頁，總共54頁。研究背景SMA的臨床分型類型發(fā)病年齡(月)最佳運動功能死亡年齡(歲)I型(嚴(yán)重型)0-6不會坐<2II型(中間型)<18不會走>2III型(慢性型)>18曾經(jīng)會走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII當(dāng)前52頁，總共54頁。一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細胞貧血sicklecellanem